Neuromuskulaarinen väsymys henkilöillä, joilla on sydämen vajaatoiminta

Tausta:

Liikunta-intoleranssi on kroonisen sydämen vajaatoiminnan oire, johon liittyy alentunut ejektiofraktio (HFrEF), ja se liittyy heikentyneeseen elämänlaatuun sekä on vahva ennusteindikaattori. Viime vuosien tutkimukset ovat yrittäneet ymmärtää paremmin liikunta-intoleranssin etiologiaa tarjotakseen terapeuttisia tavoitteita fyysisen kapasiteetin ja elämänlaadun parantamiseksi, ja tutkimukset keskittyvät ensisijaisesti maksimaaliseen hapenottokykyyn, aineenvaihdunnan kynnyksiin ja hapenoton kinetiikkaan. Toinen tärkeä rasitus-intoleranssin määräävä tekijä on hermo-lihasväsymys, joka määritellään hermo-lihastoiminnan heikkenemisenä mitattuna erillisen ajanjakson harjoituksen jälkeen. Tällä hetkellä harvoissa tutkimuksissa, joissa on arvioitu hermo-lihaksen väsymystä HFrEF-potilailla, on käytetty harjoittelua, johon liittyy pieni lihasmassa, kuten isometrinen polven ojennus. Yksi tämän lähestymistavan rajoituksista on kuitenkin se, että se ei heijasta päivittäin suoritettavan toiminnan tyyppejä, ja siksi se ei ole ekologinen. Tarkemmin sanottuna päivittäiset toiminnot (esim. kävely, puutarhanhoito, kotityöt tai portaiden kiipeäminen) sisältävät dynaamisen, suuren lihasmassan harjoittamisen ja puolestaan ​​huomattavasti suuremman kardiorespiratorisen tarpeen verrattuna isometrisiin tehtäviin. Tällä hetkellä on olemassa rajoitetusti tutkimusta, jossa arvioidaan hermo-lihaksen väsymystä henkilöillä, joilla on HFrEF suuren lihasmassan harjoituksen aikana. Väsymystä luonnehtiva tutkimus ja sen taustalla olevien mekanismien määrittäminen voi auttaa ymmärtämään paremmin liikunta-intoleranssin etiologiaa ja puolestaan ​​tarjota terapeuttisia tavoitteita fyysisen kapasiteetin ja elämänlaadun parantamiseksi HFrEF-potilailla.

Neuromuskulaarinen väsymys liittyy tiiviisti hapen kuljetukseen, ja hapen kuljetuksen heikkeneminen liittyy suurempaan riippuvuuteen anaerobiseen aineenvaihduntaan ja supistumistoimintoa heikentävien metaboliittien tuotantoon. Ottaen huomioon, että HFrEF liittyy häiriöihin useissa vaiheissa pitkin happikaskadia, hapen kuljetuksen rajoitukset ovat todennäköisesti tärkeä tekijä hermo-lihaksen väsymykselle henkilöillä, joilla on HFrEF. Hapen kuljetuksen rajoituspaikat puolestaan ​​voidaan luokitella laajalti keskusalkuperäisiksi (sydän- ja/tai keuhko-) ja perifeeriseksi (verisuoni- ja lihasmitokondrio). Vaikka HFrEF:ää sairastavilla voi esiintyä suurempaa hermo-lihasväsymystä sekä keskus- että ääreisvaurioiden seurauksena, kummankin suhteellinen merkitys on epävarma. Kokeellinen malli, jota on aiemmin käytetty antamaan tietoa neuromuskulaarisen väsymyksen keskus- ja reunatekijöistä, on manipuloimalla aktiivista lihasmassaa harjoituksen aikana. Harjoittelu pienemmällä lihasmassalla, kuten yhden jalan pyöräilyn (SLC) aikana, mahdollistaa sydämen ja keuhkojen reservin vapautumisen, mikä tarkoittaa, että sydämen ja keuhkojen rasituksen kestävyyttä koskevat rajoitteet heikkenevät. Alhaisemmat kardiopulmonaaliset rajoitteet jalkojen verenvirtaukselle ja hapen toimitukselle SLC:ssä mahdollistavat siksi hermo-lihasväsymyksen arvioinnin keskusrajoitusten vähäisemmällä vaikutuksella. Sitä vastoin kun harjoittelet suurella lihasmassalla, kuten kaksijalkapyöräilyn (DLC) aikana, hapentarve on suurempi, koska suurempi osa kehon lihasmassasta on aktiivista. Sellaisenaan heikentyneen sydämen minuuttitilavuuden osuus HFrEF-potilailla tulee suhteellisemmin tärkeämmäksi suuren lihasmassan harjoittamisen aikana. Lisäksi lisääntynyt hengityksen tarve suuren lihasmassaharjoittelun aikana vaatii suurempaa veren ja hapen jakautumista keskitetysti, pois harjoittavista lihaksista. SLC- ja DLC-vasteiden vertailu voi siksi antaa käsityksen keskus- ja perifeeristen rajoitusten suhteellisesta osuudesta hermo-lihasväsymystä ja liikunta-intoleranssia sairastavilla potilailla, joilla on HFrEF.

Yksi mahdollinen strategia väsymyksen vähentämiseksi on nitraattilisä (esim. punajuurimehu). Erityisesti nitraattirikkaan punajuurimehun kulutus lisää typpioksidin biologista hyötyosuutta, mikä puolestaan ​​voi parantaa paikallista perfuusiota ja hapetusta, luustolihasten supistumiskykyä ja lihasten tehokkuutta. Ottaen huomioon, että CHF-potilailla on heikentynyt typpioksidin biologinen hyötyosuus ja heikentynyt paikallinen perfuusio ja hapetus, mikä todennäköisesti vaikuttaa heikentyneeseen väsymykseen, typpioksidi on houkutteleva toimenpide väsymyksen lieventämiseksi ja harjoituksen sietokyvyn parantamiseksi. Tähän mennessä mikään tutkimus ei ole arvioinut nitraattilisän vaikutusta neuromuskulaariseen väsymykseen potilailla, joilla on CHF.

Tavoitteet:

Tämän projektin tavoitteena on 1) karakterisoida kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden lihasväsymystä harjoittelun aikana, johon liittyy pienempi ja suurempi lihasmassa (osa I), 2) määrittää nitraattilisän vaikutus lihasten väsymykseen suuren lihasmassan harjoituksen aikana henkilöt, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta (osa II), 3) ymmärtää liikunta-intoleranssin vaikutukset kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden elämänlaatuun (osa III).

Opintojen suunnittelu:

Osa I on poikkileikkaus, havainnointitutkimus, joka luonnehtii hermo-lihaksen väsymystä henkilöillä, joilla on HFrEF DLC:n ja SLC:n aikana. Erillisillä vierailuilla ja satunnaistetussa järjestyksessä osallistujat suorittavat asteittaista SLC:tä ja DLC:tä uupumukseen asti, ja pyöräilyä välissä on hermo-lihastoiminnan mittauksia. Osa II on satunnaistettu crossover-interventiotutkimus, jossa arvioidaan hermo-lihasuupumusta nitraattilisän ja lumelääkekontrollin jälkeen henkilöillä, joilla on HFrEF DLC:n aikana. Osan II osallistujat nauttivat nitraattipitoista punajuurimehua ennen yhtä käyntiä ja nitraatilla uutettua punajuurimehua lumelääkekontrollina ennen seuraavaa käyntiä olosuhteiden järjestyksen ollessa satunnaistettu. Osa III on kvalitatiivinen tutkimus, jossa arvioidaan liikunnan intoleranssin vaikutusta HFrEF-potilaiden elämänlaatuun puolistrukturoitujen haastattelujen ja kyselylomakkeiden avulla. Kaikki osallistujat suorittavat sekä tutkimuksen osan I että II, kun taas osa III on valinnainen (ts. osallistujat voivat osallistua osiin II ja II, jos he eivät halua osallistua osaan III).

Rekrytointimenettelyt:

Consultant Cardiologists tunnistaa potilaat Royal Victoria Infirmaryn ja Freemanin sairaalan sydämen vajaatoimintaklinikalta, Newcastle upon Tyne. Konsulttikardiologi kutsuu sitten potilaan keskustelemaan tutkimusryhmän jäsenen kanssa. Tämä tapahtuu potilaan konsultaation lopussa, jonka jälkeen tutkimusryhmän jäsen tapaa potilaan selvittämään tutkimusta. Jos potilas on kiinnostunut, hänelle toimitetaan tietolomake. Pakon välttämiseksi potilasta ei pyydetä tekemään päätöstä tutkimusryhmän jäsenen läsnä ollessa, vaan hänelle annetaan 48 tuntia aikaa lukea tietolomake ja päättää, haluaako hän osallistua. Tutkimusryhmä pyytää soittamaan potilaalle tämän 48 tunnin kuluttua keskustellakseen tutkimuksesta ja vastatakseen kysymyksiin. Jos potilas jatkaa mielellään, kun hänet kutsutaan kliiniseen tutkimuskeskukseen vierailulle 1, jossa hän antaa tietoisen suostumuksen, jos hän on valmis osallistumaan tutkimukseen.

Tutkimusvierailut - Osat I ja II - Määrällinen työpaketti:

Henkilöt, joilla on HFrEF (n = 28), vierailevat NIHR:n kliinisessä tutkimuslaitoksessa neljä kertaa tutkimuksen osien I ja II aikana. Vierailu 1 sisältää seulonnan ja suostumuksen, kyselylomakkeiden täyttämisen, tutkimusmenetelmiin tutustumisen ja mitokondrioiden toiminnan non-invasiivisen mittauksen käyttämällä lähi-infrapunaspektroskopiaa (NIRS). Käynnit 2–4 satunnaistetaan järjestyksessä, ja niihin sisältyy 1) asteittainen yhden jalan pyöräily uupumukseen ja hermo-lihastoiminnan jaksoittaiset arvioinnit, 2) asteittainen kahden jalan pyöräily uupumukseen ja hermo-lihastoiminnan jaksoittaiset arvioinnit. täydennys nitraattipitoisella punajuurimehulla ja 3) asteittainen kaksinkertainen pyöräily uupumukseen ja hermo-lihastoiminnan ajoittaiset arvioinnit nitraattiuutetun punajuurimehun lumelääkkeen lisäyksen jälkeen.

Osa III – Laadullinen työpaketti:

Vaikka osat I ja II edistävät ymmärrystämme liikunta-intoleranssin etiologiasta ja nitraattilisän vaikutuksesta liikunnan sietokyvyn parantamiseen CHF-potilailla, on tärkeää selvittää liikunnan intoleranssin vaikutus näiden henkilöiden elämään. Sellaisenaan osan III tavoitteena on ymmärtää liikunnan suorittamiseen liittyviä oireita ja liikunta-intoleranssin vaikutusta CHF-potilaiden sosiaaliseen, toiminnalliseen ja emotionaaliseen toimintaan.

Yksi valinnainen puolistrukturoitu haastattelu suoritetaan osallistujien kanssa, jotka antavat suostumuksensa osallistua tähän tutkimuksen osaan (n = 28 tai kunnes löydökset ovat kyllästyneet), kun he ovat suorittaneet osan I ja II. Osallistujat voivat halutessaan jättää osallistumatta tähän tutkimuksen osaan, ja tämä vaihtoehto sisällytetään suostumuslomakkeeseen. Fyysiseen toimintaan liittyvistä oireista ja liikunta-intoleranssin vaikutuksista elämänlaatuun on kehitetty haastattelukohtainen aiheopas. Puolistrukturoitujen haastattelujen aineisto analysoidaan temaattisesti induktiivista lähestymistapaa käyttäen. Kaikki haastattelut kirjoitetaan sanatarkasti. Haastattelut suoritetaan etänä ja osallistujille tarjotaan mahdollisuus käyttää zoom-alustaa tai ottaa vastaan ​​puhelinsoitto.

Otoskoko ja tilastollinen analyysi:

Tavoiteotoskoko perustuu teholaskelmaan, jossa on käytetty aikaisemmasta tutkimuksesta johdettua odotettua vaikutusta kohtalaista vaikutuskokoa nitraattilisän positiiviselle vaikutukselle rasitussietokykyyn. Jos a on 0,05 ja teho on 0,80, kokonaisnäytteen koko on 24. Mahdollisten keskeytysten huomioon ottamiseksi rekrytoidaan vielä 4 osallistujaa noin 20 %:n keskeyttämisasteen perusteella tutkimuksissa, joissa arvioitiin nitraattilisän vaikutusta liikunnan sietokykyyn. Osaa I varten analyysi sisältää kaksisuuntaisen toistettujen mittausten varianssianalyysin (ANOVA), jolla määritetään aktiivisen lihasmassan (pieni vs. suuri) suuruuden vaikutus hermo-lihaksen väsymykseen ja muihin pyöräilyn aikana mitattuihin fysiologisiin muuttujiin. Osan II analyysi sisältää kaksisuuntaisen toistuvan mittauksen ANOVA:n, jolla määritetään nitraattilisän ja lumelääkkeen vaikutus hermo-lihaksen väsymykseen ja muihin pyöräilyn aikana mitattuihin fysiologisiin muuttujiin. Osassa III analyysiin tehdään induktiivinen lähestymistapa ja teemojen datakylläisyys määritetään analyysivaiheessa. Tutkimusryhmän kaksi riippumatonta arvioijaa koodaavat ja poimivat datasegmenttejä keskeisten teemojen tunnistamiseksi. Kunkin teeman tukevien lainausten sisällyttäminen sisällytetään kirjoitukseen ja julkaisuun.

Rahoitus:

Tutkimus rahoitetaan Newcastlen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan tarjoaman opintojakson kautta.