Nevromuskulær tretthet hos personer med hjertesvikt

Bakgrunn:

Anstrengelsesintoleranse er et kjennetegn på kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) og er assosiert med redusert livskvalitet i tillegg til å være en sterk prognostisk indikator. Forskning de siste årene har forsøkt å bedre forstå etiologien til treningsintoleranse for å gi terapeutiske mål for å forbedre fysisk kapasitet og livskvalitet, med studier som primært fokuserer på maksimalt oksygenopptak, metabolske terskler og oksygenopptakskinetikk. En annen viktig determinant for treningsintoleranse er nevromuskulær tretthet, definert som reduksjonen i nevromuskulær funksjon målt etter trening i en diskret tidsperiode. For tiden har de få studiene som har vurdert nevromuskulær tretthet hos personer med HFrEF brukt trening som involverer en liten muskelmasse, for eksempel isometrisk kneekstensjon. En begrensning ved denne tilnærmingen er imidlertid at den ikke reflekterer aktivitetstypene som utføres på daglig basis, og dermed mangler økologisk validitet. Spesielt aktiviteter i dagliglivet (f.eks. turgåing, hagearbeid, husarbeid eller gå i trapper) involverer dynamisk trening med stor muskelmasse og i sin tur et betydelig høyere kardiorespiratorisk behov i forhold til isometriske oppgaver. For tiden er det begrenset forskning som vurderer nevromuskulær tretthet hos personer med HFrEF under trening med stor muskelmasse. Forskning som karakteriserer tretthet og bestemmer dens underliggende mekanismer kan bidra til bedre å forstå etiologien til treningsintoleranse, og i sin tur gi terapeutiske mål rettet mot å forbedre fysisk kapasitet og livskvalitet hos individer med HFrEF.

Nevromuskulær utmattelse er tett knyttet til oksygentransport, med svekkelser i oksygentransport assosiert med en høyere avhengighet av anaerob metabolisme og produksjon av sammentrekningsfunksjonshemmende metabolitter. Gitt at HFrEF er assosiert med svekkelser i flere trinn langs oksygenkaskaden, representerer begrensninger i oksygentransport sannsynligvis en viktig bidragsyter til nevromuskulær tretthet hos individer med HFrEF. I sin tur kan loki for begrensninger i oksygentransport bredt kategoriseres som å være av sentral (hjerte og/eller lunge) og perifer opprinnelse (vaskulær og muskelmitokondriell). Mens de med HFrEF kan vise høyere nevromuskulær utmattelse som et resultat av både sentrale og perifere svekkelser, er den relative betydningen av hver av dem usikker. En eksperimentell modell som tidligere har blitt brukt for å gi innsikt i sentrale og perifere determinanter for nevromuskulær tretthet er gjennom manipulering av aktiv muskelmasse under trening. Å utføre trening med en mindre muskelmasse, for eksempel under single-leg cycling (SLC), gjør at en hjerte- og lungereserve blir tilgjengelig, noe som betyr at hjerte- og lungebegrensninger for treningstoleranse dempes. De nedre kardiopulmonale begrensninger på benblodstrøm og oksygentilførsel ved SLC vil derfor tillate vurdering av nevromuskulær tretthet med lavere påvirkning av sentrale begrensninger. I motsetning til dette, når man trener med stor muskelmasse, for eksempel under dobbeltbeinsykling (DLC), er det et større oksygenbehov ettersom en større andel av den totale kroppslige muskelmassen er aktiv. Som sådan blir bidraget av nedsatt hjertevolum hos individer med HFrEF av større relativ betydning under trening med stor muskelmasse. Dessuten krever det økte respirasjonsbehovet under trening med stor muskelmasse større omfordeling av blod og oksygen sentralt, vekk fra de trenende musklene. Sammenligning av responser på SLC og DLC ​​kan derfor gi innsikt i det relative bidraget til sentrale og perifere begrensninger til nevromuskulær tretthet og treningsintoleranse hos de med HFrEF.

En potensiell strategi for å dempe tretthet er gjennom nitrattilskudd (dvs. rødbetjuice). Spesielt fremmer forbruket av nitratrik rødbetjuice økt biotilgjengelighet av nitrogenoksid, som igjen kan forbedre lokal perfusjon og oksygenering, skjelettmuskelkontraktilitet og muskeleffektivitet. Gitt at individer med CHF har nedsatt nitrogenoksid biotilgjengelighet og redusert lokal perfusjon og oksygenering, noe som sannsynligvis bidrar til nedsatt trettbarhet, representerer nitrogenoksid en attraktiv intervensjon for å redusere tretthet og forbedre treningstoleransen. Til dags dato har ingen studier vurdert effekten av nitrattilskudd på nevromuskulær tretthet hos individer med CHF.

Mål:

Målet med dette prosjektet er å 1) karakterisere muskeltretthet hos personer med kronisk hjertesvikt under trening som involverer en mindre og større muskelmasse (del I), 2) å bestemme effekten av nitrattilskudd på muskeltretthet ved trening med stor muskelmasse i personer med kronisk hjertesvikt (del II), 3) forstår virkningen av treningsintoleranse på livskvaliteten hos personer med kronisk hjertesvikt (del III).

Studiedesign:

Del I er en tverrsnitts, observasjonsstudie, som vil karakterisere nevromuskulær tretthet hos individer med HFrEF under DLC og SLC. Ved separate besøk og i randomisert rekkefølge vil deltakerne utføre inkrementell SLC og DLC ​​til utmattelse, med sykling ispedd målinger av nevromuskulær funksjon. Del II er en randomisert crossover intervensjonsstudie, som vil vurdere nevromuskulær tretthet etter nitrattilskudd og en placebokontroll hos individer med HFrEF under DLC. For del II vil deltakerne innta nitratrik rødbetjuice i forkant av ett besøk, og rødbetjuice med nitrat ekstrahert som placebokontroll i forkant av et nytt besøk, med rekkefølgen på tilstandene randomisert. Del III er en kvalitativ studie, som vil evaluere effekten av treningsintoleranse på livskvalitet hos individer med HFrEF gjennom semistrukturerte intervjuer og spørreskjemaer. Alle deltakere vil fullføre både del I og II av studien, mens del III er valgfri (dvs. deltakere vil kunne delta i del II og II hvis de velger å ikke delta i del III).

Rekrutteringsprosedyrer:

Pasienter vil bli identifisert fra hjertesviktklinikken ved Royal Victoria Infirmary og Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, av konsulterende kardiologer. Konsulenten kardiolog vil deretter invitere pasienten til å snakke med et medlem av forskerteamet. Dette vil skje på slutten av pasientens konsultasjon, hvoretter et medlem av forskerteamet møter pasienten for å forklare studien. Dersom pasienten er interessert, vil de få utlevert et informasjonsark. For å unngå tvang vil pasienten ikke bli bedt om å ta en avgjørelse i nærvær av et medlem av forskerteamet, men vil i stedet få 48 timer til å lese informasjonsarket og bestemme om de ønsker å delta. Forskerteamet vil be om å ringe pasienten etter denne 48-timersperioden for å diskutere studien og svare på eventuelle spørsmål. Hvis pasienten er glad for å fortsette når de vil bli invitert til det kliniske forskningsanlegget for besøk 1, hvor de vil gi informert samtykke hvis de er villige til å delta i studien.

Forskningsbesøk - Del I og II - Kvantitativ arbeidspakke:

Personer med HFrEF (n = 28) vil besøke NIHR Clinical Research Facility ved 4 anledninger på tvers av del I og II av studien. Besøk 1 vil involvere screening og samtykke, utfylling av spørreskjemaer, kjennskap til studieprosedyrer og utførelse av en ikke-invasiv måling av mitokondriell funksjon ved bruk av nær-infrarød spektroskopi (NIRS). Besøk 2-4 vil bli randomisert i rekkefølge, og vil inkludere, 1) inkrementell enkeltbenssykling til utmattelse med intermitterende vurderinger av nevromuskulær funksjon, 2) inkrementell dobbeltbeinssykling til utmattelse med intermitterende vurderinger av nevromuskulær funksjon, etter en periode med tilskudd med nitratrik rødbetejuice og, 3) inkrementell dobbeltbein-sykling til utmattelse med periodiske vurderinger av nevromuskulær funksjon, etter en periode med tilskudd med en nitratekstrahert rødbetjuice placebo.

Del III - Kvalitativ arbeidspakke:

Mens del I og II vil fremme vår forståelse av etiologien til treningsintoleranse og effekten av nitrattilskudd for å forbedre treningstoleranse hos individer med CHF, er det viktig å klargjøre effekten av treningsintoleranse på livene til disse individene. Som sådan er målet med del III å forstå symptomene forbundet med å utføre trening og virkningen av treningsintoleranse på sosial, funksjonell og emosjonell funksjon hos individer med CHF.

Ett valgfritt semistrukturert intervju vil bli gjennomført med deltakerne som gir samtykke til å delta i denne delen av studien (n = 28 eller inntil metning i funnene) når de har fullført Del I og II. Deltakere kan velge å velge bort denne delen av studien, og dette alternativet vil bli inkludert i samtykkeskjemaet. Det er utviklet en intervjuspesifikk temaguide om symptomer forbundet med å utføre fysisk aktivitet og om effekten av treningsintoleranse på livskvalitet. Data fra de semistrukturerte intervjuene vil bli analysert tematisk ved bruk av en induktiv tilnærming. Alle intervjuer vil bli transkribert ordrett. Intervjuene vil bli gjennomført eksternt og deltakerne vil få muligheten til å bruke zoom-plattformen eller motta en telefonsamtale.

Prøvestørrelse og statistisk analyse:

Målprøvestørrelsen er basert på en kraftberegning som bruker forventet effekt moderat effektstørrelse for en positiv effekt av nitrattilskudd på treningstoleranse utledet fra tidligere forskning. For en a på 0,05 og en potens på 0,80 kreves en total prøvestørrelse på 24. For å ta høyde for potensielle frafall, vil ytterligere 4 deltakere rekrutteres, basert på frafall på ~20 % i studier som vurderer effekten av nitrattilskudd på treningstoleranse. For del I vil analysen inkludere en toveis gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) for å bestemme effekten av størrelsen på aktiv muskelmasse (liten vs. stor) på nevromuskulær tretthet og andre fysiologiske variabler målt under sykling. For del II vil analysen inkludere en toveis gjentatte målinger ANOVA for å bestemme effekten av nitrattilskudd vs placebo på nevromuskulær tretthet og andre fysiologiske variabler målt under sykling. For del III vil det bli laget en induktiv tilnærming til analyse og datametning av temaer vil bli bestemt på analysestadiet. To uavhengige anmeldere i forskningsteamet vil kode og trekke ut segmenter av dataene for å identifisere nøkkeltemaer. Inkludering av støttesitater fra hvert av temaene vil bli inkludert i oppskriften og publikasjonen.

Finansiering:

Studiet er finansiert gjennom et studentskap som tilbys av Fakultet for medisinske vitenskaper, Newcastle University.