Fatigabilité neuromusculaire chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque

Arrière-plan:

L'intolérance à l'exercice est un symptôme caractéristique de l'insuffisance cardiaque chronique avec fraction d'éjection réduite (HFrEF) et est associée à une qualité de vie réduite en plus d'être un indicateur pronostique puissant. La recherche de ces dernières années a tenté de mieux comprendre l'étiologie de l'intolérance à l'exercice afin de fournir des cibles thérapeutiques pour améliorer la capacité physique et la qualité de vie, les études se concentrant principalement sur la consommation maximale d'oxygène, les seuils métaboliques et la cinétique de la consommation d'oxygène. Un autre déterminant important de l'intolérance à l'exercice est la fatigabilité neuromusculaire, définie comme la réduction de la fonction neuromusculaire mesurée après un exercice sur une période de temps discrète. À l'heure actuelle, les quelques études qui ont évalué la fatigabilité neuromusculaire chez les personnes atteintes d'ICFrEF ont utilisé des exercices impliquant une petite masse musculaire, comme l'extension isométrique du genou. Cependant, une limite de cette approche est qu’elle ne reflète pas les types d’activités exercées quotidiennement et manque donc de validité écologique. Plus précisément, les activités de la vie quotidienne (ex. la marche, le jardinage, les tâches ménagères ou la montée des escaliers) impliquent un exercice dynamique avec une masse musculaire importante et, par conséquent, une demande cardiorespiratoire considérablement plus élevée par rapport aux tâches isométriques. À l'heure actuelle, il existe peu de recherches évaluant la fatigabilité neuromusculaire chez les personnes atteintes d'HFrEF lors d'un exercice de masse musculaire importante. La recherche caractérisant la fatigabilité et déterminant ses mécanismes sous-jacents peut aider à mieux comprendre l'étiologie de l'intolérance à l'exercice et, à son tour, fournir des cibles thérapeutiques visant à améliorer la capacité physique et la qualité de vie des personnes atteintes d'ICFrEF.

La fatigabilité neuromusculaire est étroitement liée au transport de l'oxygène, avec des déficiences dans le transport de l'oxygène associées à une dépendance accrue au métabolisme anaérobie et à la production de métabolites altérant la fonction contractile. Étant donné que l'ICFrEF est associé à des déficiences à plusieurs étapes de la cascade d'oxygène, les limitations du transport de l'oxygène représentent probablement un contributeur important à la fatigabilité neuromusculaire chez les personnes atteintes d'ICFrEF. À leur tour, les lieux de limitations du transport de l’oxygène peuvent être largement classés comme étant d’origine centrale (cardiaque et/ou pulmonaire) et périphérique (mitochondriale vasculaire et musculaire). Bien que les personnes atteintes d'ICFrEF puissent présenter une fatigabilité neuromusculaire plus élevée en raison de déficiences centrales et périphériques, l'importance relative de chacune est incertaine. Un modèle expérimental qui a déjà été utilisé pour donner un aperçu des déterminants centraux et périphériques de la fatigabilité neuromusculaire consiste à manipuler la masse musculaire active pendant l'exercice. Effectuer un exercice avec une masse musculaire plus petite, comme lors du cyclisme sur une jambe (SLC), permet de disposer d'une réserve cardiaque et pulmonaire, ce qui signifie que les contraintes cardiaques et pulmonaires à la tolérance à l'exercice sont atténuées. Les contraintes cardiopulmonaires plus faibles sur le flux sanguin dans les jambes et l'apport d'oxygène dans le SLC permettront donc l'évaluation de la fatigabilité neuromusculaire avec une moindre influence des limitations centrales. En revanche, lors d’un exercice avec une masse musculaire importante, comme lors d’un cyclisme sur deux jambes (DLC), la demande en oxygène est plus importante car une plus grande proportion de la masse musculaire corporelle totale est active. En tant que telle, la contribution d’une altération du débit cardiaque chez les personnes atteintes d’ICFrEF devient d’une plus grande importance relative lors d’exercices impliquant une masse musculaire importante. De plus, la demande accrue de respiration lors d’exercices impliquant une masse musculaire importante nécessite une plus grande redistribution du sang et de l’oxygène au niveau central, loin des muscles qui exercent. La comparaison des réponses au SLC et au DLC peut donc donner un aperçu de la contribution relative des limitations centrales et périphériques à la fatigue neuromusculaire et à l'intolérance à l'exercice chez les personnes atteintes d'ICFrEF.

Une stratégie potentielle pour atténuer la fatigabilité consiste à recourir à une supplémentation en nitrate (c.-à-d. jus de betterave). Plus précisément, la consommation de jus de betterave riche en nitrates favorise une biodisponibilité accrue de l’oxyde nitrique, ce qui peut améliorer la perfusion et l’oxygénation locales, la contractilité des muscles squelettiques et l’efficacité musculaire. Étant donné que les personnes atteintes d'ICC ont une biodisponibilité altérée de l'oxyde nitrique et une perfusion et une oxygénation locales réduites, ce qui contribue probablement à une fatigabilité altérée, l'oxyde nitrique représente une intervention intéressante pour atténuer la fatigabilité et améliorer la tolérance à l'exercice. À ce jour, aucune étude n'a évalué l'effet de la supplémentation en nitrate sur la fatigabilité neuromusculaire chez les personnes atteintes d'ICC.

Objectifs :

Les objectifs de ce projet sont de 1) caractériser la fatigue musculaire chez les individus souffrant d'insuffisance cardiaque chronique lors d'un exercice impliquant une masse musculaire de plus en plus grande (Partie I), 2) déterminer l'effet de la supplémentation en nitrate sur la fatigue musculaire lors d'un exercice de masse musculaire importante. les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (Partie II), 3) comprennent l'impact de l'intolérance à l'exercice sur la qualité de vie des personnes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (Partie III).

Conception de l'étude :

La partie I est une étude observationnelle transversale, qui caractérisera la fatigabilité neuromusculaire chez les individus atteints d'HFrEF pendant DLC et SLC. Lors de visites séparées et dans un ordre randomisé, les participants effectueront des SLC et DLC incrémentiels jusqu'à épuisement, avec du cyclisme entrecoupé de mesures de la fonction neuromusculaire. La partie II est une étude interventionnelle croisée randomisée, qui évaluera la fatigabilité neuromusculaire après une supplémentation en nitrate et un contrôle placebo chez les personnes atteintes d'HFrEF pendant le DLC. Pour la partie II, les participants consommeront du jus de betterave riche en nitrate avant une visite, et du jus de betterave avec du nitrate extrait comme contrôle placebo avant une autre visite, avec l'ordre des conditions randomisé. La partie III est une étude qualitative qui évaluera l'impact de l'intolérance à l'exercice sur la qualité de vie des personnes atteintes d'ICFrEF à travers des entretiens et des questionnaires semi-structurés. Tous les participants termineront les parties I et II de l'étude, tandis que la partie III est facultative (c'est-à-dire les participants pourront participer aux parties II et II s'ils choisissent de ne pas participer à la partie III).

Modalités de recrutement :

Les patients seront identifiés à la clinique d'insuffisance cardiaque gérée à l'infirmerie Royal Victoria et à l'hôpital Freeman de Newcastle upon Tyne, par des cardiologues consultants. Le cardiologue consultant invitera ensuite le patient à discuter avec un membre de l'équipe de recherche. Celle-ci aura lieu à la fin de la consultation du patient, après quoi un membre de l'équipe de recherche rencontrera le patient pour lui expliquer l'étude. Si le patient est intéressé, une fiche d’information lui sera remise. Pour éviter toute coercition, il ne sera pas demandé au patient de prendre une décision en présence d'un membre de l'équipe de recherche, mais disposera plutôt de 48 heures pour lire la fiche d'information et décider s'il souhaite participer. L'équipe de recherche demandera à appeler le patient après cette période de 48 heures pour discuter de l'étude et répondre à ses éventuelles questions. Si le patient est heureux de continuer, il sera invité au centre de recherche clinique pour la visite 1, où il fournira son consentement éclairé s'il souhaite devenir participant à l'étude.

Visites de recherche - Parties I et II - Lot de travaux quantitatifs :

Les personnes atteintes d'ICFrEF (n = 28) visiteront le centre de recherche clinique du NIHR à 4 reprises au cours des parties I et II de l'étude. La visite 1 impliquera le dépistage et le consentement, le remplissage de questionnaires, la familiarisation avec les procédures d'étude et la réalisation d'une mesure non invasive de la fonction mitochondriale par spectroscopie proche infrarouge (NIRS). Les visites 2 à 4 seront randomisées dans l'ordre et comprendront : 1) un cyclisme progressif sur une jambe jusqu'à l'épuisement avec des évaluations intermittentes de la fonction neuromusculaire, 2) un cyclisme progressif sur deux jambes jusqu'à l'épuisement avec des évaluations intermittentes de la fonction neuromusculaire, après une période de supplémentation en jus de betterave riche en nitrate et, 3) cyclisme progressif sur deux jambes jusqu'à l'épuisement avec évaluations intermittentes de la fonction neuromusculaire, après une période de supplémentation avec un placebo de jus de betterave extrait au nitrate.

Partie III - Lot de travaux qualitatifs :

Alors que les parties I et II approfondiront notre compréhension de l'étiologie de l'intolérance à l'exercice et de l'effet de la supplémentation en nitrates sur l'amélioration de la tolérance à l'exercice chez les personnes atteintes d'ICC, il est important de clarifier l'impact de l'intolérance à l'exercice sur la vie de ces personnes. En tant que tel, l'objectif de la partie III est de comprendre les symptômes associés à la pratique d'exercices et l'impact de l'intolérance à l'exercice sur le fonctionnement social, fonctionnel et émotionnel des personnes atteintes d'ICC.

Un entretien semi-structuré facultatif sera mené avec les participants qui consentent à participer à cette partie de l'étude (n = 28 ou jusqu'à saturation des résultats) une fois qu'ils auront terminé les parties I et II. Les participants peuvent choisir de se retirer de cette partie de l'étude et cette option sera incluse dans le formulaire de consentement. Un guide thématique spécifique aux entretiens a été élaboré sur les symptômes associés à la pratique d'une activité physique et sur l'impact de l'intolérance à l'exercice sur la qualité de vie. Les données des entretiens semi-structurés seront analysées thématiquement en utilisant une approche inductive. Tous les entretiens seront retranscrits textuellement. Les entretiens seront menés à distance et les participants auront la possibilité d'utiliser la plateforme zoom ou de recevoir un appel téléphonique.

Taille de l’échantillon et analyse statistique :

La taille de l'échantillon cible est basée sur un calcul de puissance utilisant la taille d'effet modérée de l'effet attendu pour un effet positif de la supplémentation en nitrate sur la tolérance à l'exercice dérivée de recherches antérieures. Pour un a de 0,05 et une puissance de 0,80, un échantillon total de 24 est requis. Pour tenir compte des abandons potentiels, 4 participants supplémentaires seront recrutés, sur la base d'un taux d'abandon d'environ 20 % dans les études évaluant l'effet de la supplémentation en nitrate sur la tolérance à l'exercice. Pour la partie I, l'analyse comprendra une analyse de variance bidirectionnelle à mesures répétées (ANOVA) pour déterminer l'effet de l'ampleur de la masse musculaire active (petite ou grande) sur la fatigabilité neuromusculaire et d'autres variables physiologiques mesurées pendant le cyclisme. Pour la partie II, l'analyse comprendra une ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles pour déterminer l'effet de la supplémentation en nitrate par rapport au placebo sur la fatigabilité neuromusculaire et d'autres variables physiologiques mesurées pendant le cyclisme. Pour la partie III, une approche inductive de l'analyse sera adoptée et la saturation des données des thèmes sera déterminée au stade de l'analyse. Deux examinateurs indépendants de l'équipe d'étude de recherche coderont et extrairont des segments des données pour identifier les thèmes clés. L'inclusion de citations à l'appui de chacun des thèmes sera incluse dans la rédaction et la publication.

Financement:

L'étude est financée par une bourse offerte par la Faculté des sciences médicales de l'Université de Newcastle.