Neuromuskulær træthed hos personer med hjertesvigt

Baggrund:

Træningsintolerance er et kendetegn ved kronisk hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) og er forbundet med nedsat livskvalitet samt er en stærk prognostisk indikator. Forskning i de senere år har forsøgt at bedre forstå ætiologien bag træningsintolerance for at give terapeutiske mål for at forbedre fysisk kapacitet og livskvalitet, med undersøgelser primært fokuseret på maksimal iltoptagelse, metaboliske tærskler og iltoptagelseskinetik. En anden vigtig determinant for træningsintolerance er neuromuskulær træthed, defineret som reduktionen i neuromuskulær funktion målt efter træning i en diskret tidsperiode. På nuværende tidspunkt har de få undersøgelser, der har vurderet neuromuskulær træthed hos personer med HFrEF, brugt træning, der involverer en lille muskelmasse, såsom isometrisk knæforlængelse. En begrænsning ved denne tilgang er dog, at den ikke afspejler de typer af aktiviteter, der udføres på daglig basis, og derved mangler økologisk validitet. Specifikt aktiviteter i dagligdagen (f.eks. gang, havearbejde, husarbejde eller trappeopgang) involverer dynamisk motion med stor muskelmasse og til gengæld et væsentligt højere kardiorespiratorisk behov i forhold til isometriske opgaver. På nuværende tidspunkt er der begrænset forskning, der vurderer neuromuskulær træthed hos personer med HFrEF under træning med stor muskelmasse. Forskning, der karakteriserer træthed og bestemmer dens underliggende mekanismer, kan hjælpe med bedre at forstå ætiologien bag træningsintolerance og igen give terapeutiske mål, der sigter mod at forbedre fysisk kapacitet og livskvalitet hos personer med HFrEF.

Neuromuskulær træthed er tæt forbundet med ilttransport, med svækkelse af ilttransport forbundet med en større afhængighed af anaerob metabolisme og produktion af kontraktile funktionshæmmende metabolitter. I betragtning af at HFrEF er forbundet med svækkelser i flere trin langs iltkaskaden, repræsenterer begrænsninger i ilttransport sandsynligvis en vigtig bidragyder til neuromuskulær træthed hos personer med HFrEF. Til gengæld kan lokaliteterne for begrænsninger i ilttransport bredt kategoriseres som værende af central (hjerte- og/eller pulmonal) og perifer oprindelse (vaskulær og muskelmitokondriel). Mens dem med HFrEF kan udvise højere neuromuskulær træthed som følge af både centrale og perifere svækkelser, er den relative betydning af hver af dem usikker. En eksperimentel model, som tidligere er blevet brugt til at give indsigt i centrale og perifere determinanter for neuromuskulær træthed, er gennem manipulation af aktiv muskelmasse under træning. Udførelse af træning med en mindre muskelmasse, såsom under enkeltbenscykling (SLC), tillader en hjerte- og lungereserve at blive tilgængelig, hvilket betyder, at hjerte- og lungebegrænsninger for træningstolerance dæmpes. De lavere kardiopulmonale begrænsninger på benets blodgennemstrømning og ilttilførsel i SLC vil derfor tillade vurdering af neuromuskulær træthed med en lavere indflydelse af centrale begrænsninger. I modsætning hertil er der, når man træner med en stor muskelmasse, som ved dobbeltbenscykling (DLC), et større iltbehov, da en større del af den samlede kropslige muskelmasse er aktiv. Som sådan bliver bidraget af nedsat hjerteoutput hos personer med HFrEF af større relativ betydning under træning med stor muskelmasse. Desuden kræver det øgede behov for respiration under træning med stor muskelmasse større omfordeling af blod og ilt centralt, væk fra de trænende muskler. Sammenligning af svar på SLC og DLC ​​kan derfor give indsigt i det relative bidrag fra centrale og perifere begrænsninger til neuromuskulær træthed og træningsintolerance hos dem med HFrEF.

En potentiel strategi til at dæmpe træthed er gennem nitrattilskud (dvs. rødbedejuice). Specifikt fremmer forbruget af nitratrig rødbedejuice øget nitrogenoxidbiotilgængelighed, hvilket igen kan forbedre lokal perfusion og iltning, skeletmuskulaturkontraktilitet og muskeleffektivitet. I betragtning af at personer med CHF har nedsat nitrogenoxidbiotilgængelighed og reduceret lokal perfusion og iltning, hvilket sandsynligvis bidrager til nedsat træthed, repræsenterer nitrogenoxid en attraktiv intervention for at mindske træthed og forbedre træningstolerance. Til dato har ingen undersøgelse vurderet effekten af ​​nitrattilskud på neuromuskulær træthed hos personer med CHF.

Mål:

Formålet med dette projekt er at 1) karakterisere muskeltræthed hos personer med kronisk hjertesvigt under træning, der involverer en mindre og større muskelmasse (Del I), 2) at bestemme effekten af ​​nitrattilskud på muskeltræthed under træning med stor muskelmasse i personer med kronisk hjertesvigt (del II), 3) forstår virkningen af ​​træningsintolerance på livskvaliteten hos personer med kronisk hjertesvigt (del III).

Studiedesign:

Del I er et tværsnits, observationsstudie, som vil karakterisere neuromuskulær træthed hos personer med HFrEF under DLC og SLC. Ved separate besøg og i en randomiseret rækkefølge vil deltagerne udføre inkrementel SLC og DLC ​​til udmattelse, med cykling afbrudt med målinger af neuromuskulær funktion. Del II er et randomiseret crossover interventionsstudie, som vil vurdere neuromuskulær træthed efter nitrattilskud og en placebokontrol hos personer med HFrEF under DLC. For del II vil deltagerne indtage nitratrig rødbedejuice i op til et besøg, og rødbedejuice med nitrat ekstraheret som placebokontrol før et andet besøg, med rækkefølgen af ​​tilstandene randomiseret. Del III er en kvalitativ undersøgelse, som vil evaluere effekten af ​​træningsintolerance på livskvaliteten hos personer med HFrEF gennem semistrukturerede interviews og spørgeskemaer. Alle deltagere vil gennemføre både del I og II af undersøgelsen, mens del III er valgfri (dvs. deltagere vil kunne deltage i del II og II, hvis de vælger ikke at deltage i del III).

Ansættelsesprocedurer:

Patienter vil blive identificeret fra hjertesvigtsklinikken på Royal Victoria Infirmary og Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, af konsulterende kardiologer. Den overlægende kardiolog vil derefter invitere patienten til at tale med et medlem af forskerteamet. Dette vil ske i slutningen af ​​patientens konsultation, hvorefter et medlem af forskerteamet vil møde patienten for at forklare undersøgelsen. Hvis patienten er interesseret, vil de få udleveret et informationsark. For at undgå tvang vil patienten ikke blive bedt om at træffe en beslutning i nærværelse af et medlem af forskerteamet, men vil i stedet få 48 timer til at læse informationsarket og beslutte, om de ønsker at deltage. Forskerholdet vil anmode om at ringe til patienten efter denne 48 timers periode for at diskutere undersøgelsen og besvare eventuelle spørgsmål. Hvis patienten er glad for at fortsætte, når de vil blive inviteret til den kliniske forskningsfacilitet for besøg 1, hvor de vil give informeret samtykke, hvis de er villige til at blive en deltager i undersøgelsen.

Forskningsbesøg - Del I og II - Kvantitativ arbejdspakke:

Personer med HFrEF (n = 28) vil besøge NIHR Clinical Research Facility ved 4 lejligheder på tværs af del I og II af undersøgelsen. Besøg 1 vil involvere screening og samtykke, udfyldelse af spørgeskemaer, fortrolighed med undersøgelsesprocedurer og udførelse af en ikke-invasiv måling af mitokondriel funktion ved hjælp af nær-infrarød spektroskopi (NIRS). Besøg 2-4 vil blive randomiseret i rækkefølge og vil omfatte, 1) inkrementel enkeltbenscykling til udmattelse med intermitterende vurderinger af neuromuskulær funktion, 2) inkrementel dobbeltbenscykling til udmattelse med intermitterende vurderinger af neuromuskulær funktion, efter en periode med tilskud med nitratrig rødbedejuice og, 3) trinvis dobbeltbenscykling til udmattelse med intermitterende vurderinger af neuromuskulær funktion, efter en periode med tilskud med en nitratekstraheret rødbedejuice-placebo.

Del III - Kvalitativ arbejdspakke:

Mens del I og II vil fremme vores forståelse af ætiologien af ​​træningsintolerance og effekten af ​​nitrattilskud til at forbedre træningstolerance hos individer med CHF, er det vigtigt at afklare virkningen af ​​træningsintolerance på disse personers liv. Som sådan er formålet med del III at forstå symptomerne forbundet med at udføre træning og virkningen af ​​træningsintolerance på social, funktionel og følelsesmæssig funktion hos personer med CHF.

Et valgfrit semistruktureret interview vil blive gennemført med de deltagere, der giver samtykke til at deltage i denne del af undersøgelsen (n = 28 eller indtil mætning i resultater), når de har gennemført del I og II. Deltagerne kan vælge at fravælge denne del af undersøgelsen, og denne mulighed vil blive inkluderet i samtykkeformularen. Der er udviklet en interviewspecifik emnevejledning om symptomer forbundet med at udføre fysisk aktivitet og om indvirkningen af ​​træningsintolerance på livskvaliteten. Data fra de semistrukturerede interviews vil blive analyseret tematisk ved hjælp af en induktiv tilgang. Alle interviews vil blive transskriberet ordret. Interviewene vil blive gennemført eksternt, og deltagerne vil få mulighed for at bruge zoom-platformen eller modtage et telefonopkald.

Prøvestørrelse og statistisk analyse:

Målprøvestørrelsen er baseret på en effektberegning ved hjælp af den forventede effekt moderat effektstørrelse for en positiv effekt af nitrattilskud på træningstolerance afledt af tidligere forskning. For et a på 0,05 og en potens på 0,80 kræves en samlet stikprøvestørrelse på 24. For at tage højde for potentielle frafald, vil yderligere 4 deltagere blive rekrutteret, baseret på frafaldsprocent på ~20% i undersøgelser, der vurderer effekten af ​​nitrattilskud på træningstolerance. For del I vil analysen omfatte en to-vejs gentaget variansanalyse (ANOVA) for at bestemme effekten af ​​størrelsen af ​​aktiv muskelmasse (lille vs. stor) på neuromuskulær træthed og andre fysiologiske variabler målt under cykling. For del II vil analysen omfatte en to-vejs gentagne målinger ANOVA for at bestemme effekten af ​​nitrattilskud vs. placebo på neuromuskulær træthed og andre fysiologiske variabler målt under cykling. For del III vil der blive lavet en induktiv tilgang til analyse, og datamætning af temaer vil blive bestemt på analysestadiet. To uafhængige anmeldere i forskergruppen vil kode og udtrække segmenter af dataene for at identificere nøgletemaer. Inkludering af understøttende citater fra hvert af temaerne vil blive inkluderet i opskriften og udgivelsen.

Finansiering:

Undersøgelsen er finansieret gennem et studieophold udbudt af Fakultet for Medicinske Videnskaber, Newcastle University.