Affaticabilità neuromuscolare in individui con insufficienza cardiaca

Sfondo:

L’intolleranza all’esercizio è un sintomo caratteristico dell’insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) ed è associata a una ridotta qualità della vita oltre ad essere un forte indicatore prognostico. La ricerca negli ultimi anni ha tentato di comprendere meglio l’eziologia dell’intolleranza all’esercizio per fornire obiettivi terapeutici per migliorare la capacità fisica e la qualità della vita, con studi focalizzati principalmente sul consumo massimo di ossigeno, sulle soglie metaboliche e sulla cinetica di consumo di ossigeno. Un altro importante determinante dell’intolleranza all’esercizio è l’affaticamento neuromuscolare, definito come la riduzione della funzione neuromuscolare misurata dopo l’esercizio per un periodo di tempo limitato. Al momento, i pochi studi che hanno valutato l’affaticamento neuromuscolare negli individui con HFrEF hanno utilizzato esercizi che coinvolgono una piccola massa muscolare, come l’estensione isometrica del ginocchio. Tuttavia, un limite di questo approccio è che non riflette i tipi di attività svolte quotidianamente e quindi manca di validità ecologica. Nello specifico, le attività della vita quotidiana (es. camminare, fare giardinaggio, fare lavori domestici o salire le scale) comportano un esercizio dinamico di grande massa muscolare e, a sua volta, una richiesta cardiorespiratoria sostanzialmente più elevata rispetto ai compiti isometrici. Al momento, la ricerca sulla valutazione dell’affaticamento neuromuscolare negli individui con HFrEF durante l’esercizio di grandi masse muscolari è limitata. La ricerca che caratterizza l’affaticamento e la determinazione dei suoi meccanismi sottostanti può aiutare a comprendere meglio l’eziologia dell’intolleranza all’esercizio e, a sua volta, fornire obiettivi terapeutici volti a migliorare la capacità fisica e la qualità della vita nei soggetti con HFrEF.

L’affaticamento neuromuscolare è strettamente legato al trasporto di ossigeno, con disturbi nel trasporto di ossigeno associati a una maggiore dipendenza dal metabolismo anaerobico e alla produzione di metaboliti che compromettono la funzione contrattile. Dato che l’HFrEF è associato a disturbi in più fasi lungo la cascata dell’ossigeno, le limitazioni nel trasporto di ossigeno rappresentano probabilmente un importante contributo all’affaticamento neuromuscolare negli individui con HFrEF. A loro volta, i luoghi delle limitazioni nel trasporto di ossigeno possono essere ampiamente classificati come di origine centrale (cardiaca e/o polmonare) e periferica (mitocondriale vascolare e muscolare). Mentre quelli con HFrEF possono mostrare una maggiore affaticabilità neuromuscolare a causa di disturbi sia centrali che periferici, l’importanza relativa di ciascuno è incerta. Un modello sperimentale precedentemente utilizzato per fornire informazioni sui determinanti centrali e periferici dell'affaticamento neuromuscolare avviene attraverso la manipolazione della massa muscolare attiva durante l'esercizio. L’esecuzione di esercizi con una massa muscolare più piccola, come durante il ciclismo su una gamba sola (SLC), consente di rendere disponibile una riserva cardiaca e polmonare, il che significa che i vincoli cardiaci e polmonari alla tolleranza all’esercizio sono attenuati. I minori vincoli cardiopolmonari sul flusso sanguigno delle gambe e sull'apporto di ossigeno nel SLC consentiranno quindi la valutazione dell'affaticamento neuromuscolare con una minore influenza delle limitazioni centrali. Al contrario, quando ci si allena con una grande massa muscolare, come durante il ciclismo a doppia gamba (DLC), c'è una maggiore richiesta di ossigeno poiché è attiva una percentuale maggiore della massa muscolare totale del corpo. Pertanto, il contributo della gittata cardiaca ridotta negli individui con HFrEF diventa di maggiore importanza relativa durante l’esercizio di grandi masse muscolari. Inoltre, l’aumento della richiesta di respirazione durante l’esercizio di grandi masse muscolari richiede una maggiore ridistribuzione del sangue e dell’ossigeno a livello centrale, lontano dai muscoli sottoposti a esercizio. Il confronto delle risposte a SLC e DLC può quindi fornire informazioni sul contributo relativo delle limitazioni centrali e periferiche all'affaticamento neuromuscolare e all'intolleranza all'esercizio nei soggetti con HFrEF.

Una potenziale strategia per attenuare l’affaticamento è attraverso l’integrazione di nitrati (ad es. succo di barbabietola). Nello specifico, il consumo di succo di barbabietola ricco di nitrati promuove una maggiore biodisponibilità dell’ossido nitrico, che a sua volta può migliorare la perfusione e l’ossigenazione locale, la contrattilità del muscolo scheletrico e l’efficienza muscolare. Dato che gli individui con CHF hanno una ridotta biodisponibilità dell’ossido nitrico e una ridotta perfusione e ossigenazione locale, che probabilmente contribuiscono alla ridotta affaticabilità, l’ossido nitrico rappresenta un intervento interessante per mitigare l’affaticamento e migliorare la tolleranza all’esercizio. Ad oggi, nessuno studio ha valutato l’effetto dell’integrazione di nitrati sull’affaticamento neuromuscolare nei soggetti con CHF.

Obiettivi:

Gli obiettivi di questo progetto sono 1) caratterizzare l'affaticamento muscolare in individui con insufficienza cardiaca cronica durante l'esercizio che coinvolge una massa muscolare sempre più piccola (Parte I), 2) determinare l'effetto dell'integrazione di nitrati sull'affaticamento muscolare durante l'esercizio di una grande massa muscolare in individui con insufficienza cardiaca cronica (Parte II), 3) comprendere l'impatto dell'intolleranza all'esercizio sulla qualità della vita negli individui con insufficienza cardiaca cronica (Parte III).

Progettazione dello studio:

La Parte I è uno studio trasversale e osservazionale, che caratterizzerà l'affaticamento neuromuscolare negli individui con HFrEF durante DLC e SLC. In visite separate e in ordine randomizzato, i partecipanti eseguiranno SLC e DLC incrementali fino all'esaurimento, con il ciclismo intervallato da misure della funzione neuromuscolare. La Parte II è uno studio interventistico crossover randomizzato, che valuterà l'affaticamento neuromuscolare dopo l'integrazione di nitrati e un controllo con placebo in soggetti con HFrEF durante DLC. Per la parte II, i partecipanti consumeranno succo di barbabietola ricco di nitrati prima di una visita e succo di barbabietola con nitrato estratto come controllo placebo prima di un'altra visita, con l'ordine delle condizioni randomizzato. La Parte III è uno studio qualitativo, che valuterà l'impatto dell'intolleranza all'esercizio sulla qualità della vita negli individui con HFrEF attraverso interviste e questionari semi-strutturati. Tutti i partecipanti completeranno sia la Parte I che la Parte II dello studio, mentre la Parte III è facoltativa (ad es. i partecipanti potranno partecipare alle Parti II e II se scelgono di non prendere parte alla Parte III).

Procedure di reclutamento:

I pazienti verranno identificati dalla clinica per l'insufficienza cardiaca gestita presso il Royal Victoria Infirmary e il Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, da cardiologi consulenti. Il cardiologo consulente inviterà quindi il paziente a parlare con un membro del gruppo di ricerca. Ciò avverrà al termine della consultazione del paziente, dopodiché un membro del gruppo di ricerca incontrerà il paziente per spiegare lo studio. Se il paziente è interessato, gli verrà fornita una scheda informativa. Per evitare coercizioni, al paziente non verrà chiesto di prendere una decisione in presenza di un membro del gruppo di ricerca, ma gli saranno invece concesse 48 ore per leggere il foglio informativo e decidere se desidera partecipare. Il gruppo di ricerca richiederà di chiamare il paziente dopo questo periodo di 48 ore per discutere lo studio e rispondere a qualsiasi domanda. Se il paziente è felice di procedere, verrà invitato alla struttura di ricerca clinica per la visita 1, dove fornirà il consenso informato se è disposto a partecipare allo studio.

Visite di ricerca - Parti I e II - Pacchetto di lavoro quantitativo:

Gli individui con HFrEF (n = 28) visiteranno la struttura di ricerca clinica NIHR in 4 occasioni nelle parti I e II dello studio. La visita 1 comporterà lo screening e il consenso, il completamento dei questionari, la familiarità con le procedure di studio e l'esecuzione di una misurazione non invasiva della funzione mitocondriale utilizzando la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS). Le visite 2-4 saranno randomizzate in ordine e includeranno: 1) ciclismo incrementale con una sola gamba fino all'esaurimento con valutazioni intermittenti della funzione neuromuscolare, 2) ciclismo incrementale con doppia gamba fino all'esaurimento con valutazioni intermittenti della funzione neuromuscolare, dopo un periodo di integrazione con succo di barbabietola ricco di nitrati e, 3) ciclismo incrementale a doppia gamba fino all'esaurimento con valutazioni intermittenti della funzione neuromuscolare, dopo un periodo di integrazione con un placebo di succo di barbabietola estratto con nitrati.

Parte III - Pacchetto di lavoro qualitativo:

Mentre le Parti I e II approfondiranno la nostra comprensione sull’eziologia dell’intolleranza all’esercizio e sull’effetto dell’integrazione di nitrati nel migliorare la tolleranza all’esercizio nei soggetti con CHF, è importante chiarire l’impatto dell’intolleranza all’esercizio sulla vita di questi individui. Pertanto, lo scopo della Parte III è comprendere i sintomi associati all'esercizio fisico e l'impatto dell'intolleranza all'esercizio sul funzionamento sociale, funzionale ed emotivo degli individui con CHF.

Verrà condotta un'intervista semistrutturata facoltativa con i partecipanti che forniscono il consenso a partecipare a questa parte dello studio (n = 28 o fino alla saturazione dei risultati) una volta completate le Parti I e II. I partecipanti possono scegliere di rinunciare a questa parte dello studio e questa opzione sarà inclusa nel modulo di consenso. È stata sviluppata una guida tematica specifica per l'intervista sui sintomi associati allo svolgimento di attività fisica e sull'impatto dell'intolleranza all'esercizio sulla qualità della vita. I dati delle interviste semi-strutturate saranno analizzati tematicamente utilizzando un approccio induttivo. Tutte le interviste verranno trascritte parola per parola. Le interviste saranno condotte a distanza e ai partecipanti verrà data la possibilità di utilizzare la piattaforma zoom o ricevere una telefonata.

Dimensione del campione e analisi statistica:

La dimensione del campione target si basa su un calcolo della potenza utilizzando la dimensione dell'effetto moderato dell'effetto atteso per un effetto positivo dell'integrazione di nitrati sulla tolleranza all'esercizio derivata da ricerche precedenti. Per un a di 0,05 e una potenza di 0,80, è richiesta una dimensione totale del campione di 24. Per tenere conto dei potenziali abbandoni, verranno reclutati altri 4 partecipanti, sulla base di un tasso di abbandono di circa il 20% negli studi che valutano l'effetto dell'integrazione di nitrati sulla tolleranza all'esercizio. Per la Parte I, l'analisi includerà un'analisi della varianza a misure ripetute a due vie (ANOVA) per determinare l'effetto dell'entità della massa muscolare attiva (piccola vs. grande) sull'affaticamento neuromuscolare e su altre variabili fisiologiche misurate durante il ciclismo. Per la Parte II, l'analisi includerà un'ANOVA a misure ripetute a due vie per determinare l'effetto dell'integrazione di nitrati rispetto al placebo sull'affaticamento neuromuscolare e su altre variabili fisiologiche misurate durante il ciclismo. Per la Parte III verrà adottato un approccio induttivo all'analisi e la saturazione dei dati dei temi verrà determinata nella fase di analisi. Due revisori indipendenti nel gruppo di studio di ricerca codificheranno ed estrarranno segmenti di dati per identificare i temi chiave. L'inclusione di citazioni di supporto da ciascuno dei temi sarà inclusa nella stesura e nella pubblicazione.

Finanziamento:

Lo studio è finanziato attraverso una borsa di studio offerta dalla Facoltà di Scienze Mediche dell'Università di Newcastle.