Нервно-мышечная утомляемость у лиц с сердечной недостаточностью

Фон:

Непереносимость физической нагрузки является отличительным симптомом хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) и связана со снижением качества жизни, а также является сильным прогностическим показателем. В исследованиях последних лет предпринимались попытки лучше понять этиологию непереносимости физических упражнений, чтобы обеспечить терапевтические цели для улучшения физической работоспособности и качества жизни, при этом исследования в первую очередь фокусируются на максимальном поглощении кислорода, метаболических порогах и кинетике поглощения кислорода. Другим важным фактором, определяющим непереносимость физических упражнений, является нервно-мышечная утомляемость, определяемая как снижение нервно-мышечной функции, измеряемое после тренировки в течение определенного периода времени. В настоящее время в немногих исследованиях, оценивающих нервно-мышечную утомляемость у людей с СНнФВ, использовались упражнения, задействующие небольшую мышечную массу, такие как изометрическое разгибание колена. Однако одним из ограничений этого подхода является то, что он не отражает виды деятельности, выполняемой ежедневно, и, следовательно, не имеет экологической обоснованности. В частности, повседневная деятельность (например, ходьба, работа в саду, работа по дому или подъем по лестнице) предполагают динамичные упражнения с большой мышечной массой и, в свою очередь, значительно более высокую кардиореспираторную нагрузку по сравнению с изометрическими задачами. В настоящее время имеется ограниченное количество исследований, оценивающих нервно-мышечную утомляемость у людей с СНнФВ во время тренировок с большой мышечной массой. Исследования, характеризующие утомляемость и определяющие ее основные механизмы, могут помочь лучше понять этиологию непереносимости физической нагрузки и, в свою очередь, обеспечить терапевтические цели, направленные на улучшение физической работоспособности и качества жизни у людей с ССНнФВ.

Нервно-мышечная утомляемость тесно связана с транспортом кислорода, при этом нарушения транспорта кислорода связаны с большей зависимостью от анаэробного метаболизма и выработкой метаболитов, нарушающих сократительную функцию. Учитывая, что HFrEF связана с нарушениями на нескольких этапах кислородного каскада, ограничения транспорта кислорода, вероятно, представляют собой важный фактор нервно-мышечной утомляемости у людей с HFrEF. В свою очередь, локусы ограничения транспорта кислорода можно условно разделить на центральные (сердечные и/или легочные) и периферические (сосудистые и мышечные, митохондриальные). Хотя у пациентов с ССНнФВ может наблюдаться более высокая нервно-мышечная утомляемость в результате как центральных, так и периферических нарушений, относительная важность каждого из них неясна. Экспериментальная модель, которая ранее использовалась для понимания центральных и периферических детерминант нервно-мышечной утомляемости, заключается в манипулировании активной мышечной массой во время упражнений. Выполнение упражнений с меньшей мышечной массой, например, при езде на велосипеде на одной ноге (SLC), позволяет раскрыть сердечный и легочный резерв, а это означает, что сердечные и легочные ограничения для толерантности к физической нагрузке ослабляются. Таким образом, более низкие сердечно-легочные ограничения на кровоток в ногах и доставку кислорода при SLC позволят оценить нервно-мышечную утомляемость с меньшим влиянием центральных ограничений. Напротив, при тренировках с большой мышечной массой, например, во время езды на велосипеде на двух ногах (DLC), потребность в кислороде возрастает, поскольку активна большая часть общей мышечной массы тела. Таким образом, вклад нарушения сердечного выброса у людей с СНнФВ становится более важным во время упражнений с большой мышечной массой. Более того, повышенная потребность в дыхании во время упражнений с большой мышечной массой требует большего перераспределения крови и кислорода в центральном направлении, вдали от тренирующихся мышц. Таким образом, сравнение ответов на SLC и DLC может дать представление об относительном вкладе центральных и периферических ограничений в нервно-мышечное утомление и непереносимость физических упражнений у пациентов с СНнФВ.

Одной из потенциальных стратегий снижения утомляемости является прием нитратов (т.е. свекольный сок). В частности, потребление свекольного сока, богатого нитратами, способствует увеличению биодоступности оксида азота, что, в свою очередь, может улучшить местную перфузию и оксигенацию, сократимость скелетных мышц и мышечную эффективность. Учитывая, что у людей с ХСН нарушена биодоступность оксида азота и снижена местная перфузия и оксигенация, что, вероятно, способствует нарушению утомляемости, оксид азота представляет собой привлекательное вмешательство для снижения утомляемости и улучшения толерантности к физической нагрузке. На сегодняшний день ни одно исследование не оценивало влияние добавок нитратов на нервно-мышечную утомляемость у людей с ЗСН.

Цели:

Цели этого проекта заключаются в том, чтобы 1) охарактеризовать мышечную усталость у людей с хронической сердечной недостаточностью во время упражнений с участием как меньшей, так и большей мышечной массы (Часть I), 2) определить влияние добавок нитратов на мышечную усталость во время упражнений с большой мышечной массой у людей, страдающих хронической сердечной недостаточностью. лица с хронической сердечной недостаточностью (Часть II), 3) понять влияние непереносимости физической нагрузки на качество жизни лиц с хронической сердечной недостаточностью (Часть III).

Дизайн исследования:

Часть I представляет собой перекрестное обсервационное исследование, которое будет характеризовать нервно-мышечную утомляемость у людей с СНнФВ во время DLC и SLC. Во время отдельных посещений и в рандомизированном порядке участники будут выполнять дополнительные SLC и DLC до изнеможения, при этом езда на велосипеде чередуется с измерением нервно-мышечной функции. Часть II представляет собой рандомизированное перекрестное интервенционное исследование, в котором будет оцениваться нервно-мышечная утомляемость после приема нитратов и плацебо-контроля у лиц с HFrEF во время DLC. В части II участники будут употреблять богатый нитратами свекольный сок перед одним посещением, а также свекольный сок с экстрагированными нитратами в качестве плацебо-контроля перед следующим посещением, причем порядок условий рандомизирован. Часть III представляет собой качественное исследование, в котором будет оцениваться влияние непереносимости физической нагрузки на качество жизни людей с ССНнФВ посредством полуструктурированных интервью и анкет. Все участники заполнят обе части исследования: часть I и часть II, а часть III является факультативной (т. е. участники смогут участвовать в Частях II и II, если они решат не принимать участие в Части III).

Процедуры найма:

Пациенты будут идентифицированы консультантами-кардиологами в клинике сердечной недостаточности при Королевской больнице Виктории и больнице Фримен в Ньюкасле-апон-Тайн. Затем консультант-кардиолог пригласит пациента поговорить с членом исследовательской группы. Это произойдет в конце консультации пациента, после чего член исследовательской группы встретится с пациентом, чтобы объяснить суть исследования. Если пациент заинтересован, ему будет предоставлен информационный лист. Во избежание принуждения пациенту не будет предложено принять решение в присутствии члена исследовательской группы, а вместо этого ему будет предоставлено 48 часов, чтобы прочитать информационный листок и решить, хотят ли они участвовать. Исследовательская группа попросит позвонить пациенту по истечении этого 48-часового периода, чтобы обсудить исследование и ответить на любые вопросы. Если пациент готов продолжить, его пригласят в Центр клинических исследований на визит 1, где он предоставит информированное согласие, если захочет стать участником исследования.

Исследовательские визиты – Части I и II – Пакет количественных работ:

Лица с HFrEF (n = 28) посетят Центр клинических исследований NIHR 4 раза в рамках частей I и II исследования. Визит 1 будет включать в себя скрининг и получение согласия, заполнение анкет, ознакомление с процедурами исследования и проведение неинвазивного измерения функции митохондрий с использованием спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS). Посещения 2–4 будут рандомизированы по порядку и будут включать: 1) поэтапную езду на велосипеде на одной ноге до утомления с периодической оценкой нервно-мышечной функции, 2) поэтапную езду на двух ногах до утомления с периодической оценкой нервно-мышечной функции после периода прием добавок свекольного сока, богатого нитратами, и 3) поэтапное езда на велосипеде на двух ногах до утомления с периодической оценкой нервно-мышечной функции после периода приема плацебо из свекольного сока, экстрагированного нитратами.

Часть III – Качественный комплекс работ:

Хотя части I и II будут способствовать нашему пониманию этиологии непереносимости физических упражнений и влияния добавок нитратов на улучшение толерантности к физической нагрузке у людей с ЗСН, важно прояснить влияние непереносимости физических упражнений на жизнь этих людей. Таким образом, цель Части III — понять симптомы, связанные с выполнением упражнений, и влияние непереносимости физических упражнений на социальное, функциональное и эмоциональное функционирование людей с ЗСН.

Одно факультативное полуструктурированное интервью будет проведено с участниками, давшими согласие на участие в этой части исследования (n = 28 или до насыщения результатами) после завершения Частей I и II. Участники могут отказаться от этой части исследования, и этот вариант будет включен в форму согласия. Было разработано руководство по конкретной теме интервью, посвященное симптомам, связанным с физической активностью, и влиянию непереносимости физических упражнений на качество жизни. Данные полуструктурированных интервью будут проанализированы тематически с использованием индуктивного подхода. Все интервью будут записаны дословно. Интервью будут проводиться удаленно, и участникам будет предоставлена ​​возможность использовать платформу Zoom или позвонить по телефону.

Размер выборки и статистический анализ:

Целевой размер выборки основан на расчете мощности с использованием ожидаемого эффекта умеренного эффекта для положительного влияния добавок нитратов на толерантность к физической нагрузке, полученного на основе предыдущих исследований. Для a 0,05 и степени 0,80 требуется общий размер выборки 24 человека. Чтобы учесть потенциальные отсевы, будут набраны еще 4 участника, исходя из показателя отсева ~20% в исследованиях по оценке влияния добавок нитратов на толерантность к физической нагрузке. В части I анализ будет включать двусторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями (ANOVA) для определения влияния величины активной мышечной массы (маленькой или большой) на нервно-мышечную утомляемость и другие физиологические переменные, измеряемые во время езды на велосипеде. В части II анализ будет включать двусторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями для определения влияния добавок нитратов по сравнению с плацебо на нервно-мышечную утомляемость и другие физиологические переменные, измеряемые во время езды на велосипеде. Для Части III будет применен индуктивный подход к анализу и на этапе анализа будет определена насыщенность тем данными. Два независимых рецензента из исследовательской группы будут кодировать и извлекать сегменты данных для выявления ключевых тем. Включение подтверждающих цитат по каждой из тем будет включено в рецензию и публикацию.

Финансирование:

Исследование финансируется за счет студенческой стипендии, предлагаемой факультетом медицинских наук Университета Ньюкасла.