Zmęczenie nerwowo-mięśniowe u osób z niewydolnością serca

Tło:

Nietolerancja wysiłku jest charakterystycznym objawem przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) i wiąże się z obniżoną jakością życia, a także stanowi silny wskaźnik prognostyczny. W ostatnich latach podjęto próbę lepszego zrozumienia etiologii nietolerancji wysiłku fizycznego, aby określić cele terapeutyczne w postaci poprawy wydolności fizycznej i jakości życia, przy czym badania skupiały się przede wszystkim na maksymalnym poborze tlenu, progach metabolicznych i kinetyce poboru tlenu. Innym ważnym czynnikiem wpływającym na nietolerancję wysiłku jest męczliwość nerwowo-mięśniowa, definiowana jako pogorszenie funkcji nerwowo-mięśniowej mierzone po wysiłku trwającym przez określony czas. Obecnie w nielicznych badaniach oceniających męczliwość nerwowo-mięśniową u osób z HFrEF wykorzystywano ćwiczenia angażujące małą masę mięśniową, takie jak izometryczny wyprost kolana. Jednakże jednym ograniczeniem tego podejścia jest to, że nie odzwierciedla ono rodzajów czynności wykonywanych na co dzień, a tym samym nie ma uzasadnienia ekologicznego. Konkretnie czynności życia codziennego (np. spacery, praca w ogrodzie, prace domowe czy wchodzenie po schodach) wiążą się z dynamicznym wysiłkiem na dużą masę mięśniową, co z kolei wiąże się ze znacznie większym zapotrzebowaniem krążeniowo-oddechowym w porównaniu do zadań izometrycznych. Obecnie istnieje niewiele badań oceniających męczliwość nerwowo-mięśniową u osób z HFrEF podczas ćwiczeń na dużą masę mięśniową. Badania charakteryzujące męczliwość i określające mechanizmy leżące u jej podstaw mogą pomóc w lepszym zrozumieniu etiologii nietolerancji wysiłku, a co za tym idzie, zapewnić cele terapeutyczne mające na celu poprawę wydolności fizycznej i jakości życia osób z HFrEF.

Zmęczenie nerwowo-mięśniowe jest ściśle powiązane z transportem tlenu, przy czym zaburzenia transportu tlenu wiążą się z większą zależnością od metabolizmu beztlenowego i wytwarzaniem metabolitów zaburzających funkcję skurczową. Biorąc pod uwagę, że HFrEF wiąże się z upośledzeniami na wielu etapach kaskady tlenowej, ograniczenia w transporcie tlenu prawdopodobnie stanowią ważny czynnik przyczyniający się do męczliwości nerwowo-mięśniowej u osób z HFrEF. Z kolei miejsca ograniczeń w transporcie tlenu można ogólnie podzielić na ośrodkowe (sercowe i/lub płucne) i obwodowe (mitochondria naczyniowe i mięśniowe). Chociaż osoby z HFrEF mogą wykazywać większą męczliwość nerwowo-mięśniową w wyniku zaburzeń zarówno ośrodkowych, jak i obwodowych, względne znaczenie każdego z nich jest niepewne. Model eksperymentalny, który był wcześniej używany do zapewnienia wglądu w centralne i obwodowe determinanty męczliwości nerwowo-mięśniowej, polega na manipulacji aktywną masą mięśniową podczas ćwiczeń. Wykonywanie ćwiczeń z mniejszą masą mięśniową, na przykład podczas jazdy na rowerze na jednej nodze (SLC), umożliwia uwolnienie rezerwy sercowej i płucnej, co oznacza, że ​​ograniczenia sercowe i płucne ograniczające tolerancję wysiłku są osłabione. Mniejsze ograniczenia krążeniowo-oddechowe dotyczące przepływu krwi w nogach i dostarczania tlenu w SLC pozwolą zatem na ocenę męczliwości nerwowo-mięśniowej przy mniejszym wpływie ograniczeń ośrodkowych. Natomiast podczas ćwiczeń z dużą masą mięśniową, na przykład podczas jazdy na rowerze na dwóch nogach (DLC), zapotrzebowanie na tlen jest większe, ponieważ aktywna jest większa część całkowitej masy mięśniowej ciała. W związku z tym udział upośledzonej pojemności minutowej serca u osób z HFrEF nabiera względnego większego znaczenia podczas ćwiczeń na dużą masę mięśniową. Ponadto zwiększone zapotrzebowanie na oddychanie podczas ćwiczeń na dużą masę mięśniową wymaga większej redystrybucji krwi i tlenu centralnie, z dala od ćwiczących mięśni. Porównanie odpowiedzi na SLC i DLC może zatem dostarczyć wglądu w względny udział ograniczeń ośrodkowych i obwodowych w zmęczeniu nerwowo-mięśniowym i nietolerancji wysiłku u osób z HFrEF.

Jedną z potencjalnych strategii łagodzenia męczliwości jest suplementacja azotanami (tj. sok z buraków). W szczególności spożywanie soku z buraków bogatego w azotany sprzyja zwiększonej biodostępności tlenku azotu, co z kolei może poprawić lokalną perfuzję i dotlenienie, kurczliwość mięśni szkieletowych i wydajność mięśni. Biorąc pod uwagę, że u osób z CHF występuje upośledzona biodostępność tlenku azotu oraz zmniejszona miejscowa perfuzja i natlenienie, co prawdopodobnie przyczynia się do upośledzenia męczliwości, tlenek azotu stanowi atrakcyjną interwencję łagodzącą męczliwość i poprawiającą tolerancję wysiłku. Do chwili obecnej w żadnym badaniu nie oceniano wpływu suplementacji azotanami na męczliwość nerwowo-mięśniową u osób z CHF.

Cele:

Celem tego projektu jest 1) scharakteryzowanie zmęczenia mięśni u osób z przewlekłą niewydolnością serca podczas ćwiczeń angażujących coraz mniejszą masę mięśniową (Część I), 2) określenie wpływu suplementacji azotanami na zmęczenie mięśni podczas ćwiczeń na dużą masę mięśniową w osoby z przewlekłą niewydolnością serca (Część II), 3) rozumieją wpływ nietolerancji wysiłku fizycznego na jakość życia osób z przewlekłą niewydolnością serca (Część III).

Projekt badania:

Część I to przekrojowe badanie obserwacyjne, które scharakteryzuje męczliwość nerwowo-mięśniową u osób z HFrEF podczas DLC i SLC. Podczas oddzielnych wizyt i w losowej kolejności uczestnicy będą wykonywać stopniowe SLC i DLC aż do wyczerpania, z jazdą na rowerze przeplataną pomiarami funkcji nerwowo-mięśniowych. Część II to randomizowane, interwencyjne badanie krzyżowe, które oceni męczliwość nerwowo-mięśniową po suplementacji azotanami i kontrolą placebo u osób z HFrEF podczas DLC. W części II uczestnicy będą spożywać sok z buraków bogaty w azotany przed jedną wizytą oraz sok z buraków z ekstrakcją azotanów w ramach kontroli placebo przed kolejną wizytą, w kolejności losowej. Część III to badanie jakościowe, którego celem będzie ocena wpływu nietolerancji wysiłku fizycznego na jakość życia osób z HFrEF za pomocą częściowo ustrukturyzowanych wywiadów i kwestionariuszy. Wszyscy uczestnicy ukończą zarówno część I, jak i II badania, natomiast część III jest opcjonalna (tj. uczestnicy będą mogli wziąć udział w Części II i II, jeśli nie zdecydują się na udział w Części III).

Procedury rekrutacyjne:

Pacjenci będą identyfikowani w Klinice Niewydolności Serca prowadzonej w szpitalu Royal Victoria Infirmary and Freeman Hospital w Newcastle nad rzeką Tyne przez konsultantów kardiologów. Następnie konsultant kardiolog zaprosi pacjenta na rozmowę z członkiem zespołu badawczego. Nastąpi to na zakończenie konsultacji z pacjentem, po której członek zespołu badawczego spotka się z pacjentem w celu wyjaśnienia przebiegu badania. Jeżeli pacjent będzie zainteresowany, otrzyma ulotkę informacyjną. Aby uniknąć przymusu, pacjent nie będzie proszony o podjęcie decyzji w obecności członka zespołu badawczego, a zamiast tego będzie miał 48 godzin na zapoznanie się z broszurą informacyjną i podjęcie decyzji, czy chce wziąć udział w badaniu. Zespół badawczy poprosi o telefon do pacjenta po upływie 48 godzin w celu omówienia badania i odpowiedzi na wszelkie pytania. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na kontynuację, zostanie zaproszony do Ośrodka Badań Klinicznych na Wizytę 1, gdzie wyrazi świadomą zgodę, jeśli wyraża chęć wzięcia udziału w badaniu.

Wizyty badawcze - Część I i II - Ilościowy pakiet prac:

Osoby z HFrEF (n = 28) odwiedzą Ośrodek Badań Klinicznych NIHR czterokrotnie w Części I i II badania. Wizyta 1 obejmie badanie przesiewowe i wyrażenie zgody, wypełnienie kwestionariuszy, zapoznanie się z procedurami badawczymi i wykonanie nieinwazyjnego pomiaru funkcji mitochondriów za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS). Wizyty 2-4 będą losowane w kolejności i będą obejmować: 1) stopniową jazdę na rowerze na jednej nodze aż do wyczerpania z przerywaną oceną funkcji nerwowo-mięśniowej, 2) stopniową jazdę na rowerze na obu nogach do wyczerpania z przerywaną oceną funkcji nerwowo-mięśniowej, po okresie suplementacja sokiem z buraków bogatym w azotany i 3) stopniowa jazda na rowerze na obu nogach aż do wyczerpania z okresową oceną funkcji nerwowo-mięśniowej, po okresie suplementacji placebo w postaci soku z buraków ekstrahowanego azotanami.

Część III – Pakiet prac jakościowych:

Chociaż Części I i II pogłębią naszą wiedzę na temat etiologii nietolerancji wysiłku fizycznego i wpływu suplementacji azotanami na poprawę tolerancji wysiłku u osób z CHF, ważne jest wyjaśnienie wpływu nietolerancji wysiłku na życie tych osób. Celem Części III jest zatem zrozumienie objawów związanych z wykonywaniem ćwiczeń oraz wpływu nietolerancji wysiłku na funkcjonowanie społeczne, funkcjonalne i emocjonalne osób z CHF.

Z uczestnikami, którzy wyrażą zgodę na udział w tej części badania (n = 28 lub do momentu nasycenia wynikami) zostanie przeprowadzony jeden fakultatywny wywiad częściowo ustrukturyzowany po ukończeniu przez nich części I i II. Uczestnik może zrezygnować z tej części badania i opcja ta zostanie uwzględniona w formularzu zgody. Opracowano przewodnik tematyczny dotyczący wywiadu, dotyczący objawów związanych z wykonywaniem aktywności fizycznej oraz wpływu nietolerancji wysiłku fizycznego na jakość życia. Dane pochodzące z wywiadów częściowo ustrukturyzowanych zostaną poddane analizie tematycznej metodą indukcyjną. Wszystkie wywiady zostaną dosłownie przepisane. Rozmowy kwalifikacyjne będą prowadzone zdalnie, a uczestnicy będą mieli możliwość skorzystania z platformy Zoom lub kontaktu telefonicznego.

Wielkość próby i analiza statystyczna:

Docelowa wielkość próby opiera się na obliczeniu mocy przy użyciu oczekiwanej wielkości efektu umiarkowanego dla pozytywnego wpływu suplementacji azotanami na tolerancję wysiłku, ustalonej na podstawie wcześniejszych badań. Dla a wynoszącego 0,05 i potęgi 0,80 wymagana jest całkowita wielkość próby wynosząca 24. Aby uwzględnić potencjalne przypadki rezygnacji, zostanie zatrudnionych dodatkowych 4 uczestników, w oparciu o wskaźnik rezygnacji wynoszący ~20% w badaniach oceniających wpływ suplementacji azotanami na tolerancję wysiłku. W przypadku Części I analiza będzie obejmować dwukierunkową analizę wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) w celu określenia wpływu wielkości aktywnej masy mięśniowej (małej lub dużej) na męczliwość nerwowo-mięśniową i inne zmienne fizjologiczne mierzone podczas jazdy na rowerze. W przypadku Części II analiza będzie obejmować dwukierunkową powtarzalną analizę ANOVA w celu określenia wpływu suplementacji azotanami w porównaniu z placebo na męczliwość nerwowo-mięśniową i inne zmienne fizjologiczne mierzone podczas jazdy na rowerze. W części III zastosowane zostanie indukcyjne podejście do analizy, a nasycenie tematami zostanie określone na etapie analizy. Dwóch niezależnych recenzentów w zespole badawczym zakoduje i wyodrębni segmenty danych w celu zidentyfikowania kluczowych tematów. W tekście i publikacji zostaną uwzględnione cytaty wspierające z każdego z tematów.

Finansowanie:

Badanie jest finansowane w ramach stypendium oferowanego przez Wydział Nauk Medycznych Uniwersytetu w Newcastle.