Neuromuskuläre Ermüdbarkeit bei Personen mit Herzinsuffizienz

Hintergrund:

Belastungsintoleranz ist ein charakteristisches Symptom einer chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und geht mit einer verminderten Lebensqualität einher und ist ein starker prognostischer Indikator. In den letzten Jahren wurde in der Forschung versucht, die Ätiologie der Belastungsintoleranz besser zu verstehen, um therapeutische Ziele zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bereitzustellen. Dabei konzentrierten sich die Studien hauptsächlich auf die maximale Sauerstoffaufnahme, Stoffwechselschwellen und die Kinetik der Sauerstoffaufnahme. Ein weiterer wichtiger Faktor für Belastungsintoleranz ist die neuromuskuläre Ermüdbarkeit, definiert als die Verringerung der neuromuskulären Funktion, gemessen nach Belastung über einen bestimmten Zeitraum. Derzeit nutzen die wenigen Studien, die die neuromuskuläre Ermüdbarkeit bei Personen mit HFrEF untersucht haben, Übungen mit geringer Muskelmasse, wie z. B. isometrische Kniestreckung. Eine Einschränkung dieses Ansatzes besteht jedoch darin, dass er nicht die Art der täglich durchgeführten Aktivitäten widerspiegelt und ihm daher die ökologische Validität fehlt. Insbesondere Aktivitäten des täglichen Lebens (z. B. Gehen, Gartenarbeit, Hausarbeit oder Treppensteigen) erfordern dynamisches Training großer Muskelmasse und damit einen wesentlich höheren kardiorespiratorischen Bedarf im Vergleich zu isometrischen Aufgaben. Derzeit gibt es nur begrenzte Forschungsergebnisse zur Beurteilung der neuromuskulären Ermüdbarkeit bei Personen mit HFrEF während des Trainings mit großer Muskelmasse. Forschung zur Charakterisierung der Ermüdbarkeit und zur Bestimmung der zugrunde liegenden Mechanismen kann dazu beitragen, die Ätiologie der Belastungsintoleranz besser zu verstehen und wiederum therapeutische Ziele zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bei Personen mit HFrEF bereitzustellen.

Die neuromuskuläre Ermüdbarkeit ist eng mit dem Sauerstofftransport verbunden, wobei Beeinträchtigungen des Sauerstofftransports mit einer stärkeren Abhängigkeit vom anaeroben Stoffwechsel und der Produktion kontraktiler, funktionsbeeinträchtigender Metaboliten verbunden sind. Angesichts der Tatsache, dass HFrEF mit Beeinträchtigungen auf mehreren Stufen entlang der Sauerstoffkaskade verbunden ist, stellen Einschränkungen beim Sauerstofftransport wahrscheinlich einen wichtigen Faktor für die neuromuskuläre Ermüdbarkeit bei Personen mit HFrEF dar. Die Orte der Einschränkungen des Sauerstofftransports können wiederum grob in zentrale (Herz und/oder Lunge) und periphere Ursachen (Gefäß- und Muskelmitochondrien) eingeteilt werden. Während Menschen mit HFrEF aufgrund sowohl zentraler als auch peripherer Beeinträchtigungen möglicherweise eine höhere neuromuskuläre Ermüdbarkeit aufweisen, ist die relative Bedeutung der einzelnen Beeinträchtigungen ungewiss. Ein experimentelles Modell, das zuvor verwendet wurde, um Einblicke in zentrale und periphere Determinanten der neuromuskulären Ermüdbarkeit zu gewinnen, basiert auf der Manipulation der aktiven Muskelmasse während des Trainings. Durch die Durchführung von Übungen mit einer geringeren Muskelmasse, wie zum Beispiel beim Ein-Bein-Radfahren (SLC), steht eine kardiale und pulmonale Reserve zur Verfügung, was bedeutet, dass kardiale und pulmonale Einschränkungen hinsichtlich der Belastungstoleranz abgeschwächt werden. Die geringeren kardiopulmonalen Einschränkungen des Beinblutflusses und der Sauerstoffzufuhr bei SLC ermöglichen daher die Beurteilung der neuromuskulären Ermüdbarkeit mit einem geringeren Einfluss zentraler Einschränkungen. Im Gegensatz dazu besteht beim Training mit großer Muskelmasse, etwa beim Double Leg Cycling (DLC), ein größerer Sauerstoffbedarf, da ein größerer Anteil der gesamten Körpermuskelmasse aktiv ist. Daher wird der Beitrag einer beeinträchtigten Herzleistung bei Personen mit HFrEF bei Übungen mit großer Muskelmasse von größerer relativer Bedeutung. Darüber hinaus erfordert der erhöhte Atembedarf beim Training großer Muskelmassen eine stärkere Umverteilung von Blut und Sauerstoff zentral, weg von den trainierenden Muskeln. Der Vergleich der Reaktionen auf SLC und DLC kann daher Aufschluss über den relativen Beitrag zentraler und peripherer Einschränkungen zur neuromuskulären Müdigkeit und Belastungsintoleranz bei Patienten mit HFrEF geben.

Eine mögliche Strategie zur Verringerung der Ermüdbarkeit ist die Nitratergänzung (d. h. Rote-Bete-Saft). Insbesondere der Verzehr von nitratreichem Rote-Bete-Saft fördert die erhöhte Bioverfügbarkeit von Stickoxid, was wiederum die lokale Durchblutung und Sauerstoffversorgung, die Kontraktilität der Skelettmuskulatur und die Muskeleffizienz verbessern kann. Angesichts der Tatsache, dass bei Personen mit CHF die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid und die lokale Perfusion und Sauerstoffversorgung beeinträchtigt sind, was wahrscheinlich zu einer beeinträchtigten Ermüdbarkeit beiträgt, stellt Stickstoffmonoxid eine attraktive Intervention zur Minderung der Ermüdbarkeit und zur Verbesserung der Belastungstoleranz dar. Bisher hat keine Studie die Wirkung einer Nitratergänzung auf die neuromuskuläre Ermüdbarkeit bei Personen mit CHF untersucht.

Ziele:

Die Ziele dieses Projekts bestehen darin, 1) die Muskelermüdung bei Personen mit chronischer Herzinsuffizienz während körperlicher Betätigung mit kleinerer und größerer Muskelmasse zu charakterisieren (Teil I), 2) die Wirkung einer Nitratergänzung auf die Muskelermüdung bei körperlicher Betätigung mit großer Muskelmasse zu bestimmen Personen mit chronischer Herzinsuffizienz (Teil II), 3) verstehen die Auswirkungen einer Belastungsintoleranz auf die Lebensqualität von Personen mit chronischer Herzinsuffizienz (Teil III).

Studiendesign:

Teil I ist eine Querschnitts-Beobachtungsstudie, die die neuromuskuläre Ermüdbarkeit bei Personen mit HFrEF während DLC und SLC charakterisieren wird. Bei separaten Besuchen und in zufälliger Reihenfolge führen die Teilnehmer schrittweise SLC und DLC bis zur Erschöpfung durch, wobei Radfahren mit Messungen der neuromuskulären Funktion unterbrochen wird. Teil II ist eine randomisierte Crossover-Interventionsstudie, die die neuromuskuläre Ermüdbarkeit nach einer Nitratergänzung und einer Placebo-Kontrolle bei Personen mit HFrEF während der DLC beurteilen wird. In Teil II konsumieren die Teilnehmer im Vorfeld eines Besuchs nitratreichen Rote-Bete-Saft und im Vorfeld eines weiteren Besuchs Rote-Bete-Saft mit extrahiertem Nitrat als Placebo-Kontrolle, wobei die Reihenfolge der Bedingungen randomisiert ist. Teil III ist eine qualitative Studie, die anhand halbstrukturierter Interviews und Fragebögen die Auswirkungen von Belastungsintoleranz auf die Lebensqualität von Personen mit HFrEF bewertet. Alle Teilnehmer absolvieren sowohl Teil I als auch Teil II der Studie, während Teil III optional ist (d. h. Teilnehmer können an den Teilen II und II teilnehmen, wenn sie sich dafür entscheiden, nicht an Teil III teilzunehmen.

Einstellungsverfahren:

Die Patienten werden von beratenden Kardiologen in der Klinik für Herzinsuffizienz identifiziert, die am Royal Victoria Infirmary and Freeman Hospital in Newcastle upon Tyne betrieben wird. Der beratende Kardiologe wird den Patienten dann zu einem Gespräch mit einem Mitglied des Forschungsteams einladen. Dies erfolgt am Ende der Patientenberatung. Anschließend trifft sich ein Mitglied des Forschungsteams mit dem Patienten, um ihm die Studie zu erklären. Bei Interesse erhält der Patient ein Informationsblatt. Um Zwang zu vermeiden, wird der Patient nicht gebeten, in Anwesenheit eines Mitglieds des Forschungsteams eine Entscheidung zu treffen, sondern erhält stattdessen 48 Stunden Zeit, das Informationsblatt zu lesen und zu entscheiden, ob er teilnehmen möchte. Das Forschungsteam wird Sie bitten, den Patienten nach Ablauf dieser 48 Stunden anzurufen, um die Studie zu besprechen und etwaige Fragen zu beantworten. Wenn der Patient bereit ist, fortzufahren, wird er zu Besuch 1 in die klinische Forschungseinrichtung eingeladen, wo er seine Einverständniserklärung abgibt, wenn er bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Forschungsaufenthalte – Teil I und II – Quantitatives Arbeitspaket:

Personen mit HFrEF (n = 28) werden die klinische Forschungseinrichtung des NIHR in den Teilen I und II der Studie viermal besuchen. Besuch 1 umfasst Screening und Einwilligung, das Ausfüllen von Fragebögen, die Einarbeitung in die Studienabläufe und die Durchführung einer nicht-invasiven Messung der Mitochondrienfunktion mittels Nahinfrarotspektroskopie (NIRS). Die Besuche 2–4 werden der Reihe nach randomisiert und umfassen: 1) schrittweises Radfahren auf einem Bein bis zur Erschöpfung mit intermittierenden Beurteilungen der neuromuskulären Funktion, 2) schrittweises Radfahren auf zwei Beinen bis zur Erschöpfung mit intermittierenden Beurteilungen der neuromuskulären Funktion nach einem Zeitraum von Ergänzung mit nitratreichem Rote-Bete-Saft und 3) schrittweises Radfahren auf zwei Beinen bis zur Erschöpfung mit intermittierenden Beurteilungen der neuromuskulären Funktion nach einer Phase der Ergänzung mit einem Nitrat-extrahierten Rote-Bete-Saft-Placebo.

Teil III – Qualitatives Arbeitspaket:

Während Teil I und II unser Verständnis über die Ätiologie der Belastungstoleranz und die Wirkung einer Nitratergänzung auf die Verbesserung der Belastungstoleranz bei Personen mit Herzinsuffizienz verbessern werden, ist es wichtig, die Auswirkungen der Belastungstoleranz auf das Leben dieser Personen zu klären. Daher besteht das Ziel von Teil III darin, die mit der Ausübung körperlicher Betätigung verbundenen Symptome und die Auswirkungen einer körperlichen Unverträglichkeit auf die soziale, funktionelle und emotionale Funktion von Personen mit CHF zu verstehen.

Ein optionales halbstrukturiertes Interview wird mit den Teilnehmern durchgeführt, die ihre Einwilligung zur Teilnahme an diesem Teil der Studie geben (n = 28 oder bis zur Sättigung der Ergebnisse), sobald sie die Teile I und II abgeschlossen haben. Teilnehmer haben die Möglichkeit, sich von diesem Teil der Studie abzumelden. Diese Option wird in das Einverständnisformular aufgenommen. Es wurde ein gesprächsspezifischer Themenleitfaden zu Symptomen im Zusammenhang mit der Ausübung körperlicher Aktivität und zu den Auswirkungen von Belastungsintoleranz auf die Lebensqualität entwickelt. Die Daten aus den halbstrukturierten Interviews werden thematisch mithilfe eines induktiven Ansatzes analysiert. Alle Interviews werden wörtlich transkribiert. Die Interviews werden aus der Ferne durchgeführt und den Teilnehmern wird die Möglichkeit gegeben, die Zoom-Plattform zu nutzen oder einen Telefonanruf entgegenzunehmen.

Stichprobengröße und statistische Analyse:

Die angestrebte Stichprobengröße basiert auf einer Leistungsberechnung unter Verwendung der erwarteten mittleren Effektgröße für einen positiven Effekt der Nitratergänzung auf die Belastungstoleranz, die aus früheren Untersuchungen abgeleitet wurde. Für ein a von 0,05 und eine Potenz von 0,80 ist eine Gesamtstichprobengröße von 24 erforderlich. Um mögliche Studienabbrecher zu berücksichtigen, werden weitere 4 Teilnehmer rekrutiert, basierend auf einer Abbrecherquote von etwa 20 % in Studien, in denen die Wirkung einer Nitratergänzung auf die Belastungstoleranz untersucht wurde. Für Teil I umfasst die Analyse eine Zwei-Wege-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA), um die Auswirkung der Größe der aktiven Muskelmasse (klein vs. groß) auf die neuromuskuläre Ermüdbarkeit und andere physiologische Variablen, die während des Radfahrens gemessen werden, zu bestimmen. Für Teil II umfasst die Analyse eine Zwei-Wege-ANOVA mit wiederholten Messungen, um die Wirkung einer Nitratergänzung im Vergleich zu Placebo auf die neuromuskuläre Ermüdbarkeit und andere physiologische Variablen, die während des Radfahrens gemessen werden, zu bestimmen. Für Teil III wird ein induktiver Analyseansatz verfolgt und die Datensättigung der Themen in der Analysephase bestimmt. Zwei unabhängige Gutachter im Forschungsstudienteam kodieren und extrahieren Segmente der Daten, um Schlüsselthemen zu identifizieren. Die Einbeziehung unterstützender Zitate zu jedem der Themen wird in den Aufsatz und die Veröffentlichung einbezogen.

Finanzierung:

Die Studie wird durch ein Stipendium finanziert, das von der Fakultät für Medizinische Wissenschaften der Newcastle University angeboten wird.