Neuromuskulär utmattning hos individer med hjärtsvikt

Bakgrund:

Träningsintolerans är ett kännetecknande symptom på kronisk hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) och är förknippad med minskad livskvalitet samt är en stark prognostisk indikator. Forskning under de senaste åren har försökt att bättre förstå etiologin bakom träningsintolerans för att tillhandahålla terapeutiska mål för att förbättra fysisk kapacitet och livskvalitet, med studier som främst fokuserar på maximal syreupptagning, metaboliska trösklar och syreupptagningskinetik. En annan viktig bestämningsfaktor för träningsintolerans är neuromuskulär utmattning, definierad som minskningen av neuromuskulär funktion mätt efter träning under en diskret tidsperiod. För närvarande har de få studier som har bedömt neuromuskulär utmattning hos individer med HFrEF använt träning som involverar en liten muskelmassa, såsom isometrisk knäförlängning. En begränsning av detta tillvägagångssätt är dock att det inte speglar de typer av aktiviteter som utförs på en daglig basis, och därför saknar ekologisk validitet. Specifikt aktiviteter i det dagliga livet (t.ex. promenader, trädgårdsarbete, hushållsarbete eller att gå i trappor) involverar dynamisk träning med stor muskelmassa och i sin tur ett avsevärt högre kardiorespiratoriskt behov i förhållande till isometriska uppgifter. För närvarande finns det begränsad forskning som bedömer neuromuskulär utmattning hos individer med HFrEF under träning med stor muskelmassa. Forskning som kännetecknar utmattning och fastställa dess underliggande mekanismer kan hjälpa till att bättre förstå etiologin bakom träningsintolerans, och i sin tur ge terapeutiska mål som syftar till att förbättra fysisk kapacitet och livskvalitet hos individer med HFrEF.

Neuromuskulär utmattning är nära kopplad till syretransport, med försämringar i syretransport förknippad med ett högre beroende av anaerob metabolism och produktion av sammandragande funktionsnedsättande metaboliter. Med tanke på att HFrEF är förknippat med försämringar i flera steg längs syrekaskaden, representerar begränsningar i syretransport sannolikt en viktig bidragande orsak till neuromuskulär utmattning hos individer med HFrEF. I sin tur kan lokaliseringen av begränsningar i syretransport brett kategoriseras som av centralt (hjärt- och/eller pulmonellt) och perifert ursprung (vaskulärt och muskelmitokondriellt). Medan de med HFrEF kan uppvisa högre neuromuskulär utmattning som ett resultat av både centrala och perifera funktionsnedsättningar, är den relativa betydelsen av var och en osäker. En experimentell modell som tidigare har använts för att ge insikt i centrala och perifera bestämningsfaktorer för neuromuskulär utmattning är genom manipulering av aktiv muskelmassa under träning. Att utföra träning med en mindre muskelmassa, till exempel under enbenscykling (SLC), gör att en hjärt- och lungreserv blir tillgänglig, vilket innebär att hjärt- och lungbegränsningar för träningstolerans dämpas. De lägre kardiopulmonella begränsningarna på benens blodflöde och syretillförsel vid SLC kommer därför att tillåta bedömning av neuromuskulär utmattning med en lägre inverkan av centrala begränsningar. När man däremot tränar med en stor muskelmassa, som vid dubbelbenscykling (DLC), finns det ett större syrebehov då en större andel av den totala kroppsliga muskelmassan är aktiv. Som sådan blir bidraget av nedsatt hjärtminutvolym hos individer med HFrEF av större relativ betydelse under träning med stor muskelmassa. Dessutom kräver det ökade kravet på andning vid träning med stor muskelmassa en större omfördelning av blod och syre centralt, bort från de tränande musklerna. Att jämföra svar på SLC och DLC kan därför ge insikt i det relativa bidraget av centrala och perifera begränsningar till neuromuskulär trötthet och träningsintolerans hos personer med HFrEF.

En potentiell strategi för att minska tröttheten är genom nitrattillskott (dvs. rödbetsjuice). Specifikt främjar konsumtionen av nitratrik rödbetsjuice ökad kväveoxidbiotillgänglighet, vilket i sin tur kan förbättra lokal perfusion och syresättning, skelettmuskelkontraktilitet och muskeleffektivitet. Med tanke på att individer med CHF har nedsatt biotillgänglighet av kväveoxid och minskad lokal perfusion och syresättning, vilket sannolikt bidrar till nedsatt utmattningsförmåga, representerar kväveoxid ett attraktivt ingrepp för att mildra utmattningsförmågan och förbättra träningstoleransen. Hittills har ingen studie bedömt effekten av nitrattillskott på neuromuskulär utmattning hos individer med CHF.

Mål:

Syftet med detta projekt är att 1) ​​karakterisera muskeltrötthet hos individer med kronisk hjärtsvikt under träning som involverar en mindre och större muskelmassa (del I), 2) att bestämma effekten av nitrattillskott på muskeltrötthet vid träning med stor muskelmassa i individer med kronisk hjärtsvikt (del II), 3) förstår effekten av träningsintolerans på livskvaliteten hos individer med kronisk hjärtsvikt (del III).

Studiedesign:

Del I är en tvärsnittsstudie, som kommer att karakterisera neuromuskulär utmattning hos individer med HFrEF under DLC och SLC. Vid separata besök och i randomiserad ordning kommer deltagarna att utföra inkrementell SLC och DLC till utmattning, med cykling varvat med mått på neuromuskulär funktion. Del II är en randomiserad crossover-interventionsstudie, som kommer att bedöma neuromuskulär utmattning efter nitrattillskott och en placebokontroll hos individer med HFrEF under DLC. För del II kommer deltagarna att konsumera nitratrik rödbetsjuice före ett besök, och rödbetsjuice med nitrat extraherat som placebokontroll före ett annat besök, med ordningen på tillstånden randomiserad. Del III är en kvalitativ studie, som kommer att utvärdera effekten av träningsintolerans på livskvaliteten hos individer med HFrEF genom semistrukturerade intervjuer och enkäter. Alla deltagare kommer att slutföra både del I och II av studien, medan del III är valfri (dvs. deltagare kommer att kunna delta i del II och II om de väljer att inte delta i del III).

Rekryteringsrutiner:

Patienter kommer att identifieras från hjärtsviktskliniken vid Royal Victoria Infirmary och Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, av konsulterande kardiologer. Den konsulterande kardiologen kommer sedan att bjuda in patienten att prata med en medlem av forskargruppen. Detta kommer att ske i slutet av patientens konsultation, varefter en medlem av forskargruppen träffar patienten för att förklara studien. Om patienten är intresserad kommer denne att få ett informationsblad. För att undvika tvång kommer patienten inte att bli ombedd att fatta ett beslut i närvaro av en medlem av forskargruppen, utan istället ges 48 timmar på sig att läsa informationsbladet och bestämma om de vill delta. Forskargruppen kommer att begära att få ringa patienten efter denna 48-timmarsperiod för att diskutera studien och svara på eventuella frågor. Om patienten gärna fortsätter när de kommer att bjudas in till den kliniska forskningsanläggningen för besök 1, där de kommer att ge informerat samtycke om de är villiga att delta i studien.

Forskningsbesök - Del I och II - Kvantitativt arbetspaket:

Individer med HFrEF (n = 28) kommer att besöka NIHR Clinical Research Facility vid 4 tillfällen i del I och II av studien. Besök 1 kommer att involvera screening och samtycke, ifyllande av frågeformulär, bekantskap med studieprocedurer och att utföra en icke-invasiv mätning av mitokondriell funktion med hjälp av nära-infraröd spektroskopi (NIRS). Besök 2-4 kommer att randomiseras i ordning och kommer att inkludera, 1) inkrementell enkelbenscykling till utmattning med intermittenta bedömningar av neuromuskulär funktion, 2) inkrementell dubbelbenscykling till utmattning med intermittenta bedömningar av neuromuskulär funktion, efter en period av tillskott med nitratrik rödbetsjuice och, 3) inkrementell dubbelbenscykling till utmattning med intermittenta bedömningar av neuromuskulär funktion, efter en period av tillskott med en nitratextraherad rödbetsjuice placebo.

Del III - Kvalitativt arbetspaket:

Medan delarna I och II kommer att främja vår förståelse av etiologin av träningsintolerans och effekten av nitrattillskott för att förbättra träningstoleransen hos individer med CHF, är det viktigt att klargöra effekten av träningsintolerans på dessa individers liv. Som sådan är syftet med del III att förstå symptomen förknippade med träning och effekten av träningsintolerans på social, funktionell och emotionell funktion hos individer med CHF.

En valfri semistrukturerad intervju kommer att genomföras med deltagarna som ger samtycke till att delta i denna del av studien (n = 28 eller tills mättnad i resultaten) när de har slutfört delarna I och II. Deltagare kan välja att välja bort denna del av studien och detta alternativ kommer att inkluderas i samtyckesformuläret. En intervjuspecifik ämnesguide har tagits fram om symtom associerade med att utföra fysisk aktivitet och om inverkan av träningsintolerans på livskvalitet. Data från de semistrukturerade intervjuerna kommer att analyseras tematiskt med hjälp av ett induktivt tillvägagångssätt. Alla intervjuer kommer att transkriberas ordagrant. Intervjuerna kommer att genomföras på distans och deltagarna kommer att ges möjlighet att använda zoomplattformen eller ta emot ett telefonsamtal.

Provstorlek och statistisk analys:

Målprovstorleken baseras på en effektberäkning med den förväntade effekten måttlig effektstorlek för en positiv effekt av nitrattillskott på träningstolerans härledd från tidigare forskning. För ett a på 0,05 och en potens av 0,80 krävs en total provstorlek på 24. För att ta hänsyn till potentiella avhopp kommer ytterligare 4 deltagare att rekryteras, baserat på avhopp på ~20 % i studier som bedömer effekten av nitrattillskott på träningstolerans. För del I kommer analysen att inkludera en variansanalys av tvåvägs upprepade mått (ANOVA) för att bestämma effekten av storleken på aktiv muskelmassa (liten vs. stor) på neuromuskulär utmattning och andra fysiologiska variabler som mäts under cykling. För del II kommer analysen att inkludera en tvåvägs upprepad mätning ANOVA för att bestämma effekten av nitrattillskott kontra placebo på neuromuskulär utmattning och andra fysiologiska variabler som mäts under cykling. För del III kommer en induktiv analys att göras och datamättnad av teman kommer att bestämmas i analysstadiet. Två oberoende granskare i forskarstudiegruppen kommer att koda och extrahera segment av data för att identifiera nyckelteman. Inkludering av stödjande citat från vart och ett av teman kommer att inkluderas i uppskrivningen och publiceringen.

Finansiering:

Studien finansieras genom ett studentskap som erbjuds av fakulteten för medicinska vetenskaper, Newcastle University.