Fatigabilidad neuromuscular en personas con insuficiencia cardíaca

Fondo:

La intolerancia al ejercicio es un síntoma característico de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (HFrEF) y se asocia con una calidad de vida reducida, además de ser un fuerte indicador de pronóstico. En los últimos años, las investigaciones han intentado comprender mejor la etiología de la intolerancia al ejercicio para proporcionar objetivos terapéuticos que mejoren la capacidad física y la calidad de vida, y los estudios se centran principalmente en el consumo máximo de oxígeno, los umbrales metabólicos y la cinética del consumo de oxígeno. Otro determinante importante de la intolerancia al ejercicio es la fatiga neuromuscular, definida como la reducción de la función neuromuscular medida después del ejercicio durante un período de tiempo discreto. En la actualidad, los pocos estudios que han evaluado la fatiga neuromuscular en individuos con HFrEF han utilizado ejercicios que involucran una masa muscular pequeña, como la extensión isométrica de la rodilla. Sin embargo, una limitación de este enfoque es que no refleja los tipos de actividad realizada a diario y, por lo tanto, carece de validez ecológica. Específicamente, las actividades de la vida diaria (p. ej. caminar, hacer jardinería, hacer tareas domésticas o subir escaleras) implican un ejercicio dinámico de gran masa muscular y, a su vez, una demanda cardiorrespiratoria sustancialmente mayor en relación con las tareas isométricas. En la actualidad, existen investigaciones limitadas que evalúen la fatiga neuromuscular en individuos con HFrEF durante el ejercicio de gran masa muscular. La investigación que caracteriza la fatiga y determina sus mecanismos subyacentes puede ayudar a comprender mejor la etiología de la intolerancia al ejercicio y, a su vez, proporcionar objetivos terapéuticos destinados a mejorar la capacidad física y la calidad de vida en personas con HFrEF.

La fatiga neuromuscular está estrechamente relacionada con el transporte de oxígeno, con alteraciones en el transporte de oxígeno asociadas con una mayor dependencia del metabolismo anaeróbico y la producción de metabolitos que alteran la función contráctil. Dado que la HFrEF se asocia con alteraciones en múltiples pasos a lo largo de la cascada de oxígeno, las limitaciones en el transporte de oxígeno probablemente representen un contribuyente importante a la fatiga neuromuscular en personas con HFrEF. A su vez, los loci de limitaciones en el transporte de oxígeno se pueden clasificar en términos generales como de origen central (cardíaco y/o pulmonar) y periférico (vascular y muscular mitocondrial). Si bien las personas con HFrEF pueden presentar una mayor fatiga neuromuscular como resultado de alteraciones tanto centrales como periféricas, la importancia relativa de cada una es incierta. Un modelo experimental que se ha utilizado previamente para proporcionar información sobre los determinantes centrales y periféricos de la fatiga neuromuscular es mediante la manipulación de la masa muscular activa durante el ejercicio. Realizar ejercicio con una masa muscular más pequeña, como durante el ciclismo con una sola pierna (SLC), permite que haya una reserva cardíaca y pulmonar disponible, lo que significa que las limitaciones cardíacas y pulmonares para la tolerancia al ejercicio se atenúan. Por lo tanto, las menores limitaciones cardiopulmonares sobre el flujo sanguíneo de las piernas y el suministro de oxígeno en SLC permitirán la evaluación de la fatiga neuromuscular con una menor influencia de las limitaciones centrales. Por el contrario, cuando se hace ejercicio con una gran masa muscular, como durante el ciclismo con dos piernas (DLC), hay una mayor demanda de oxígeno ya que una mayor proporción de la masa muscular corporal total está activa. Como tal, la contribución del gasto cardíaco alterado en individuos con HFrEF adquiere mayor importancia relativa durante el ejercicio de gran masa muscular. Además, la mayor demanda de respiración durante el ejercicio de grandes masas musculares requiere una mayor redistribución de la sangre y el oxígeno de forma centralizada, lejos de los músculos en ejercicio. Por lo tanto, comparar las respuestas a SLC y DLC puede proporcionar información sobre la contribución relativa de las limitaciones centrales y periféricas a la fatiga neuromuscular y la intolerancia al ejercicio en personas con HFrEF.

Una posible estrategia para atenuar la fatiga es mediante la suplementación con nitratos (es decir, jugo de remolacha). Específicamente, el consumo de jugo de remolacha rico en nitratos promueve una mayor biodisponibilidad de óxido nítrico, lo que a su vez puede mejorar la perfusión y oxigenación locales, la contractilidad del músculo esquelético y la eficiencia muscular. Dado que los individuos con ICC tienen una biodisponibilidad alterada del óxido nítrico y una perfusión y oxigenación locales reducidas, lo que probablemente contribuye a la fatiga deteriorada, el óxido nítrico representa una intervención atractiva para mitigar la fatiga y mejorar la tolerancia al ejercicio. Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado el efecto de la suplementación con nitratos sobre la fatiga neuromuscular en personas con ICC.

Objetivos:

Los objetivos de este proyecto son 1) caracterizar la fatiga muscular en individuos con insuficiencia cardíaca crónica durante el ejercicio que involucra una masa muscular más pequeña y más grande (Parte I), 2) determinar el efecto de la suplementación con nitratos sobre la fatiga muscular durante el ejercicio de gran masa muscular en personas con insuficiencia cardíaca crónica (Parte II), 3) comprender el impacto de la intolerancia al ejercicio en la calidad de vida de personas con insuficiencia cardíaca crónica (Parte III).

Diseño del estudio:

La Parte I es un estudio observacional transversal que caracterizará la fatiga neuromuscular en individuos con HFrEF durante DLC y SLC. En visitas separadas y en orden aleatorio, los participantes realizarán SLC y DLC incrementales hasta el agotamiento, con ciclismo intercalado con medidas de función neuromuscular. La Parte II es un estudio intervencionista cruzado aleatorio, que evaluará la fatiga neuromuscular después de la suplementación con nitratos y un control con placebo en individuos con HFrEF durante DLC. Para la parte II, los participantes consumirán jugo de remolacha rico en nitratos antes de una visita, y jugo de remolacha con nitrato extraído como control de placebo antes de otra visita, con el orden de las condiciones aleatorias. La Parte III es un estudio cualitativo que evaluará el impacto de la intolerancia al ejercicio en la calidad de vida de personas con HFrEF a través de entrevistas y cuestionarios semiestructurados. Todos los participantes completarán las Partes I y II del estudio, mientras que la Parte III es opcional (es decir, los participantes podrán participar en las Partes II y II si deciden no participar en la Parte III).

Procedimientos de contratación:

Los cardiólogos consultores identificarán a los pacientes en la clínica de insuficiencia cardíaca administrada en Royal Victoria Infirmary y Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne. Luego, el cardiólogo consultor invitará al paciente a hablar con un miembro del equipo de investigación. Esto tendrá lugar al final de la consulta del paciente, tras lo cual un miembro del equipo de investigación se reunirá con el paciente para explicarle el estudio. Si el paciente está interesado se le facilitará una hoja informativa. Para evitar la coerción, no se le pedirá al paciente que tome una decisión en presencia de un miembro del equipo de investigación, sino que se le darán 48 horas para leer la hoja de información y decidir si le gustaría participar. El equipo de investigación solicitará llamar al paciente después de este período de 48 horas para analizar el estudio y responder cualquier pregunta. Si el paciente está dispuesto a continuar, será invitado al Centro de investigación clínica para la Visita 1, donde brindará su consentimiento informado si está dispuesto a participar en el estudio.

Visitas de investigación - Partes I y II - Paquete de trabajo cuantitativo:

Las personas con HFrEF (n = 28) visitarán el Centro de Investigación Clínica del NIHR en 4 ocasiones durante las Partes I y II del estudio. La visita 1 incluirá la detección y el consentimiento, la finalización de cuestionarios, la familiarización con los procedimientos del estudio y la realización de una medición no invasiva de la función mitocondrial mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). Las visitas 2 a 4 se asignarán al azar en orden e incluirán: 1) ciclismo incremental con una sola pierna hasta el agotamiento con evaluaciones intermitentes de la función neuromuscular, 2) ciclismo incremental con dos piernas hasta el agotamiento con evaluaciones intermitentes de la función neuromuscular, después de un período de suplementación con jugo de remolacha rico en nitratos y, 3) ciclismo incremental en dos piernas hasta el agotamiento con evaluaciones intermitentes de la función neuromuscular, después de un período de suplementación con un placebo de jugo de remolacha extraído con nitratos.

Parte III - Paquete de trabajo cualitativo:

Si bien las Partes I y II ampliarán nuestra comprensión sobre la etiología de la intolerancia al ejercicio y el efecto de la suplementación con nitratos para mejorar la tolerancia al ejercicio en personas con ICC, es importante aclarar el impacto de la intolerancia al ejercicio en las vidas de estas personas. Como tal, el objetivo de la Parte III es comprender los síntomas asociados con la realización de ejercicio y el impacto de la intolerancia al ejercicio en el funcionamiento social, funcional y emocional de las personas con ICC.

Se realizará una entrevista semiestructurada opcional a los participantes que den su consentimiento para participar en esta parte del estudio (n = 28 o hasta la saturación de hallazgos) una vez hayan completado las Partes I y II. Los participantes pueden optar por no participar en esta parte del estudio y esta opción se incluirá en el formulario de consentimiento. Se ha desarrollado una guía temática específica para entrevistas sobre los síntomas asociados con la realización de actividad física y sobre el impacto de la intolerancia al ejercicio en la calidad de vida. Los datos de las entrevistas semiestructuradas se analizarán temáticamente utilizando un enfoque inductivo. Todas las entrevistas se transcribirán palabra por palabra. Las entrevistas se realizarán de forma remota y los participantes tendrán la opción de utilizar la plataforma zoom o recibir una llamada telefónica.

Tamaño de la muestra y análisis estadístico:

El tamaño de muestra objetivo se basa en un cálculo de potencia utilizando el tamaño del efecto moderado del efecto esperado para un efecto positivo de la suplementación con nitratos sobre la tolerancia al ejercicio derivado de investigaciones anteriores. Para una a de 0,05 y una potencia de 0,80, se requiere un tamaño de muestra total de 24. Para tener en cuenta los posibles abandonos, se reclutarán 4 participantes adicionales, según una tasa de abandono de ~20% en estudios que evalúan el efecto de la suplementación con nitratos sobre la tolerancia al ejercicio. Para la Parte I, el análisis incluirá un análisis de varianza de medidas repetidas bidireccionales (ANOVA) para determinar el efecto de la magnitud de la masa muscular activa (pequeña versus grande) sobre la fatiga neuromuscular y otras variables fisiológicas medidas durante el ciclismo. Para la Parte II, el análisis incluirá un ANOVA de medidas repetidas bidireccionales para determinar el efecto de la suplementación con nitratos versus placebo sobre la fatiga neuromuscular y otras variables fisiológicas medidas durante el ciclismo. Para la Parte III, se realizará un enfoque inductivo del análisis y se determinará la saturación de datos de los temas en la etapa de análisis. Dos revisores independientes del equipo de estudio de investigación codificarán y extraerán segmentos de los datos para identificar temas clave. La inclusión de citas de apoyo de cada uno de los temas se incluirá en el artículo y la publicación.

Fondos:

El estudio está financiado a través de una beca ofrecida por la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Newcastle.