Fatigabilidade neuromuscular em indivíduos com insuficiência cardíaca

Fundo:

A intolerância ao exercício é um sintoma característico da insuficiência cardíaca crônica com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e está associada à redução da qualidade de vida, além de ser um forte indicador prognóstico. A investigação nos últimos anos tem tentado compreender melhor a etiologia da intolerância ao exercício para fornecer alvos terapêuticos para melhorar a capacidade física e a qualidade de vida, com estudos centrados principalmente no consumo máximo de oxigénio, nos limiares metabólicos e na cinética do consumo de oxigénio. Outro importante determinante da intolerância ao exercício é a fatigabilidade neuromuscular, definida como a redução da função neuromuscular medida após o exercício por um período de tempo discreto. Atualmente, os poucos estudos que avaliaram a fatigabilidade neuromuscular em indivíduos com ICFEr utilizaram exercícios envolvendo pequena massa muscular, como a extensão isométrica do joelho. No entanto, uma limitação desta abordagem é que ela não reflete os tipos de atividades realizadas diariamente e, portanto, carece de validade ecológica. Especificamente, as atividades da vida diária (por ex. caminhadas, jardinagem, tarefas domésticas ou subir escadas) envolvem exercícios dinâmicos de grande massa muscular e, por sua vez, uma demanda cardiorrespiratória substancialmente maior em relação às tarefas isométricas. Atualmente, há pesquisas limitadas que avaliam a fatigabilidade neuromuscular em indivíduos com ICFEr durante exercícios com grande massa muscular. A investigação que caracteriza a fadiga e determina os seus mecanismos subjacentes pode ajudar a compreender melhor a etiologia da intolerância ao exercício e, por sua vez, fornecer alvos terapêuticos destinados a melhorar a capacidade física e a qualidade de vida em indivíduos com ICFEr.

A fadiga neuromuscular está intimamente ligada ao transporte de oxigênio, com deficiências no transporte de oxigênio associadas a uma maior dependência do metabolismo anaeróbico e à produção de metabólitos que prejudicam a função contrátil. Dado que a ICFER está associada a deficiências em múltiplas etapas ao longo da cascata de oxigênio, as limitações no transporte de oxigênio provavelmente representam um importante contribuinte para a fatigabilidade neuromuscular em indivíduos com ICFER. Por sua vez, os loci de limitações no transporte de oxigênio podem ser amplamente categorizados como sendo de origem central (cardíaca e/ou pulmonar) e periférica (vascular e muscular mitocondrial). Embora aqueles com ICFEr possam apresentar maior fatigabilidade neuromuscular como resultado de deficiências centrais e periféricas, a importância relativa de cada uma é incerta. Um modelo experimental que já foi usado para fornecer informações sobre os determinantes centrais e periféricos da fatigabilidade neuromuscular é através da manipulação da massa muscular ativa durante o exercício. A realização de exercícios com menor massa muscular, como durante o ciclismo unipodal (SLC), permite que uma reserva cardíaca e pulmonar fique disponível, o que significa que as restrições cardíacas e pulmonares à tolerância ao exercício são atenuadas. As restrições cardiopulmonares mais baixas no fluxo sanguíneo das pernas e no fornecimento de oxigênio no SLC permitirão, portanto, a avaliação da fatigabilidade neuromuscular com menor influência das limitações centrais. Em contraste, ao exercitar-se com uma grande massa muscular, como durante o ciclismo de duas pernas (DLC), há uma maior demanda de oxigênio, pois uma proporção maior da massa muscular corporal total está ativa. Como tal, a contribuição do débito cardíaco prejudicado em indivíduos com ICFEr torna-se de maior importância relativa durante exercícios de grande massa muscular. Além disso, o aumento da demanda respiratória durante exercícios com grande massa muscular requer maior redistribuição de sangue e oxigênio centralmente, longe dos músculos em exercício. A comparação das respostas ao SLC e ao DLC pode, portanto, fornecer informações sobre a contribuição relativa das limitações centrais e periféricas para a fadiga neuromuscular e a intolerância ao exercício em pessoas com ICFEr.

Uma estratégia potencial para atenuar a fadiga é através da suplementação de nitrato (ou seja, suco de beterraba). Especificamente, o consumo de suco de beterraba rico em nitrato promove aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico, que por sua vez pode melhorar a perfusão e oxigenação local, a contratilidade do músculo esquelético e a eficiência muscular. Dado que os indivíduos com ICC apresentam biodisponibilidade prejudicada do óxido nítrico e redução da perfusão e oxigenação local, o que provavelmente contribui para a fatigabilidade prejudicada, o óxido nítrico representa uma intervenção atraente para mitigar a fatigabilidade e melhorar a tolerância ao exercício. Até o momento, nenhum estudo avaliou o efeito da suplementação de nitrato na fadiga neuromuscular em indivíduos com ICC.

Mira:

Os objetivos deste projeto são 1) caracterizar a fadiga muscular em indivíduos com insuficiência cardíaca crônica durante exercícios envolvendo uma massa muscular menor e maior (Parte I), 2) determinar o efeito da suplementação de nitrato na fadiga muscular durante exercícios de grande massa muscular em indivíduos com insuficiência cardíaca crónica (Parte II); 3) compreender o impacto da intolerância ao exercício na qualidade de vida em indivíduos com insuficiência cardíaca crónica (Parte III).

Desenho do estudo:

A Parte I é um estudo transversal e observacional, que caracterizará a fatigabilidade neuromuscular em indivíduos com ICFEr durante DLC e SLC. Em visitas separadas e em ordem aleatória, os participantes realizarão SLC e DLC incrementais até a exaustão, com ciclismo intercalado com medidas de função neuromuscular. A Parte II é um estudo intervencionista cruzado randomizado, que avaliará a fatigabilidade neuromuscular após suplementação de nitrato e um controle com placebo em indivíduos com ICFEr durante DLC. Para a parte II, os participantes consumirão suco de beterraba rico em nitrato antes de uma visita, e suco de beterraba com nitrato extraído como controle de placebo antes de outra visita, com a ordem das condições randomizada. A Parte III é um estudo qualitativo, que avaliará o impacto da intolerância ao exercício na qualidade de vida em indivíduos com ICFEr por meio de entrevistas semiestruturadas e questionários. Todos os participantes completarão as Partes I e II do estudo, enquanto a Parte III é opcional (ou seja, os participantes poderão participar nas Partes II e II se optarem por não participar na Parte III).

Procedimentos de recrutamento:

Os pacientes serão identificados na Clínica de Insuficiência Cardíaca administrada na Royal Victoria Infirmary e no Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, por cardiologistas consultores. O cardiologista consultor convidará então o paciente para conversar com um membro da equipe de pesquisa. Isso acontecerá ao final da consulta do paciente, após a qual um membro da equipe de pesquisa se reunirá com o paciente para explicar o estudo. Caso o paciente tenha interesse, será fornecido um folheto informativo. Para evitar coerção, o paciente não será solicitado a tomar uma decisão na presença de um membro da equipe de pesquisa e, em vez disso, terá 48 horas para ler o folheto informativo e decidir se gostaria de participar. A equipe de pesquisa solicitará uma ligação para o paciente após esse período de 48 horas para discutir o estudo e esclarecer quaisquer dúvidas. Se o paciente estiver satisfeito em prosseguir, será convidado para o Centro de Pesquisa Clínica para a Visita 1, onde fornecerá consentimento informado se estiver disposto a se tornar um participante do estudo.

Visitas de investigação - Partes I e II - Pacote de trabalho quantitativo:

Indivíduos com ICFEr (n = 28) visitarão o Centro de Pesquisa Clínica do NIHR em 4 ocasiões nas Partes I e II do estudo. A visita 1 envolverá triagem e consentimento, preenchimento de questionários, familiarização com os procedimentos do estudo e realização de uma medição não invasiva da função mitocondrial usando espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS). As visitas 2 a 4 serão randomizadas em ordem e incluirão, 1) ciclismo incremental de uma perna até a exaustão com avaliações intermitentes da função neuromuscular, 2) ciclismo incremental de duas pernas até a exaustão com avaliações intermitentes da função neuromuscular, após um período de suplementação com suco de beterraba rico em nitrato e, 3) ciclismo incremental de duas pernas até a exaustão com avaliações intermitentes da função neuromuscular, após um período de suplementação com placebo de suco de beterraba extraído com nitrato.

Parte III – Pacote de trabalho qualitativo:

Embora as Partes I e II aprofundem a nossa compreensão sobre a etiologia da intolerância ao exercício e o efeito da suplementação de nitrato na melhoria da tolerância ao exercício em indivíduos com ICC, é importante esclarecer o impacto da intolerância ao exercício na vida destes indivíduos. Como tal, o objetivo da Parte III é compreender os sintomas associados à realização de exercício e o impacto da intolerância ao exercício no funcionamento social, funcional e emocional em indivíduos com ICC.

Uma entrevista semiestruturada opcional será realizada com os participantes que derem consentimento para participar desta parte do estudo (n = 28 ou até a saturação nos resultados) uma vez que tenham concluído as Partes I e II. Os participantes podem optar por não participar desta parte do estudo e esta opção será incluída no formulário de consentimento. Foi desenvolvido um guia de tópicos específicos para entrevistas sobre sintomas associados à realização de atividade física e sobre o impacto da intolerância ao exercício na qualidade de vida. Os dados das entrevistas semiestruturadas serão analisados ​​tematicamente por meio de abordagem indutiva. Todas as entrevistas serão transcritas literalmente. As entrevistas serão realizadas remotamente e os participantes terão a opção de utilizar a plataforma zoom ou receber uma ligação telefônica.

Tamanho da amostra e análise estatística:

O tamanho da amostra alvo é baseado em um cálculo de poder usando o tamanho do efeito moderado do efeito esperado para um efeito positivo da suplementação de nitrato na tolerância ao exercício derivado de pesquisas anteriores. Para um a de 0,05 e um poder de 0,80, é necessário um tamanho total de amostra de 24. Para contabilizar possíveis desistências, 4 participantes adicionais serão recrutados, com base na taxa de desistência de aproximadamente 20% em estudos que avaliam o efeito da suplementação de nitrato na tolerância ao exercício. Para a Parte I, a análise incluirá uma análise de variância de medidas repetidas bidirecionais (ANOVA) para determinar o efeito da magnitude da massa muscular ativa (pequena vs. grande) na fadiga neuromuscular e outras variáveis ​​​​fisiológicas medidas durante o ciclismo. Para a Parte II, a análise incluirá uma ANOVA de medidas repetidas bidirecionais para determinar o efeito da suplementação de nitrato vs. placebo na fadiga neuromuscular e outras variáveis ​​​​fisiológicas medidas durante o ciclismo. Para a Parte III, será feita uma abordagem indutiva à análise e a saturação dos dados dos temas será determinada na fase de análise. Dois revisores independentes na equipe de estudo de pesquisa codificarão e extrairão segmentos dos dados para identificar os temas principais. A inclusão de citações de apoio de cada um dos temas será incluída na redação e publicação.

Financiamento:

O estudo é financiado por uma bolsa oferecida pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Newcastle.