心力衰竭患者的神经肌肉疲劳

背景：

运动不耐受是射血分数降低的慢性心力衰竭 (HFrEF) 的标志症状，与生活质量下降相关，也是一个强有力的预后指标。 近年来的研究试图更好地了解运动不耐症的病因，以提供改善身体能力和生活质量的治疗目标，研究主要集中在最大摄氧量、代谢阈值和摄氧动力学。 运动不耐受的另一个重要决定因素是神经肌肉疲劳性，定义为在一段离散时间段的运动后测量到的神经肌肉功能的降低。 目前，评估 HFrEF 个体神经肌肉疲劳性的少数研究都利用了涉及小肌肉量的运动，例如等长膝关节伸展。 然而，这种方法的一个局限性是它不能反映日常活动的类型，因此缺乏生态有效性。 具体来说，日常生活活动（例如 步行、园艺、家务或爬楼梯）涉及动态、大肌肉量的锻炼，因此相对于等长收缩任务，心肺需求要高得多。 目前，评估 HFrEF 患者在大肌肉运动期间神经肌肉疲劳性的研究有限。 表征疲劳性并确定其潜在机制的研究可以帮助更好地了解运动不耐受的病因，进而提供旨在改善 HFrEF 患者身体能力和生活质量的治疗目标。

神经肌肉疲劳与氧运输密切相关，氧运输受损与对无氧代谢的更高依赖以及收缩功能受损代谢物的产生相关。 鉴于 HFrEF 与氧级联多个步骤的损伤有关，氧运输的限制可能是 HFrEF 患者神经肌肉疲劳的一个重要因素。 反过来，氧运输的限制位点可大致分为中枢（心脏和/或肺）和外周起源（血管和肌肉线粒体）。 虽然患有 HFrEF 的患者可能由于中枢和外周损伤而表现出较高的神经肌肉疲劳性，但每种疾病的相对重要性尚不确定。 以前用于深入了解神经肌肉疲劳性的中枢和外周决定因素的实验模型是通过在运动过程中操纵主动肌肉质量来实现的。 用较小的肌肉量进行运动，例如在单腿骑自行车（SLC）期间，可以使心脏和肺的储备变得可用，这意味着心脏和肺对运动耐量的限制被减弱。 因此，SLC 中腿部血流和氧输送的心肺限制较低，因此可以在中枢限制影响较小的情况下评估神经肌肉疲劳性。 相比之下，当进行大肌肉运动时，例如在双腿骑自行车 (DLC) 期间，由于全身肌肉质量的较大比例处于活动状态，因此需氧量更大。 因此，HFrEF 患者心输出量受损在大肌肉运动期间变得相对更重要。 此外，大肌肉运动期间呼吸需求的增加需要更多的血液和氧气集中重新分配，远离运动肌肉。 因此，比较 SLC 和 DLC 的反应可以深入了解中枢和外周限制对 HFrEF 患者神经肌肉疲劳和运动不耐受的相对影响。

减轻疲劳的一种潜在策略是通过补充硝酸盐（即 甜菜根汁）。 具体来说，食用富含硝酸盐的甜菜根汁可促进一氧化氮生物利用度的增加，从而增强局部灌注和氧合、骨骼肌收缩力和肌肉效率。 鉴于患有 CHF 的个体一氧化氮生物利用度受损，局部灌注和氧合减少，这可能会导致疲劳性受损，因此一氧化氮是减轻疲劳性和提高运动耐量的一种有吸引力的干预措施。 迄今为止，尚无研究评估硝酸盐补充剂对慢性心力衰竭患者神经肌肉疲劳的影响。

目标：

该项目的目的是 1) 表征慢性心力衰竭患者在涉及较小和较大肌肉质量的运动期间的肌肉疲劳（第一部分），2) 确定硝酸盐补充剂对大肌肉质量运动期间肌肉疲劳的影响慢性心力衰竭患者（第二部分），3) 了解运动不耐受对慢性心力衰竭患者生活质量的影响（第三部分）。

研究设计：

第一部分是一项横断面观察性研究，将描述 DLC 和 SLC 期间 HFrEF 个体的神经肌肉疲劳性特征。 在单独访问中，参与者将按照随机顺序进行增量 SLC 和 DLC 直至精疲力竭，同时骑自行车并进行神经肌肉功能测量。 第二部分是一项随机交叉介入研究，该研究将评估 DLC 期间 HFrEF 患者补充硝酸盐和安慰剂对照后的神经肌肉疲劳性。 对于第二部分，参与者将在一次访问前饮用富含硝酸盐的甜菜根汁，并在另一次访问前饮用提取硝酸盐的甜菜根汁作为安慰剂对照，条件顺序随机化。 第三部分是一项定性研究，将通过半结构化访谈和问卷调查评估运动不耐受对 HFrEF 患者生活质量的影响。 所有参与者将完成研究的第一部分和第二部分，而第三部分是可选的（即： 如果参与者选择不参加第三部分，则可以参加第二部分和第二部分）。

招聘程序：

心脏病专家将在泰恩河畔纽卡斯尔皇家维多利亚医院和弗里曼医院运营的心力衰竭诊所中对患者进行识别。 然后，心脏病专家顾问将邀请患者与研究团队的成员交谈。 这将在患者咨询结束时进行，之后研究团队的一名成员将与患者会面并解释研究。 如果患者有兴趣，他们将获得一份信息表。 为了避免强迫，患者不会被要求在研究团队成员在场的情况下做出决定，而是将有 48 小时的时间阅读信息表并决定是否愿意参与。 研究团队将要求在 48 小时后致电患者讨论研究并回答任何问题。 如果患者愿意继续，他们将被邀请到临床研究机构进行第一次访问，如果他们愿意成为研究的参与者，他们将提供知情同意书。

研究访问 - 第一部分和第二部分 - 定量工作包：

患有 HFrEF 的个体 (n = 28) 将在研究的第一部分和第二部分中 4 次访问 NIHR 临床研究设施。 第 1 次访视将涉及筛选和同意、完成调查问卷、熟悉研究程序以及使用近红外光谱 (NIRS) 对线粒体功能进行非侵入性测量。 访视 2-4 将按顺序随机进行，包括：1) 增量单腿骑行至力竭，并间歇性评估神经肌肉功能；2) 增量双腿骑行至力竭，间歇性评估神经肌肉功能，在一段时间后补充富含硝酸盐的甜菜根汁，3) 在补充一段时间的提取硝酸盐的甜菜根汁安慰剂后，通过间歇性评估神经肌肉功能，增量双腿循环至力竭。

第三部分 - 定性工作包：

虽然第一部分和第二部分将进一步加深我们对运动不耐症的病因学以及硝酸盐补充剂在改善慢性心力衰竭患者运动耐量方面的作用的理解，但澄清运动不耐症对这些个体生活的影响也很重要。 因此，第三部分的目的是了解与运动相关的症状以及运动不耐受对慢性心力衰竭患者的社交、功能和情感功能的影响。

完成第一部分和第二部分后，将与同意参加这部分研究的参与者（n = 28 或直到结果饱和）进行一次可选的半结构化访谈。 参与者可以选择退出这部分研究，该选项将包含在同意书中。 针对与进行体育活动相关的症状以及运动不耐受对生活质量的影响，我们制定了采访特定主题指南。 将使用归纳法对半结构化访谈的数据进行主题分析。 所有采访都将逐字转录。 采访将远程进行，参与者可以选择使用 Zoom 平台或接听电话。

样本量和统计分析：

目标样本量基于功效计算，使用先前研究得出的硝酸盐补充剂对运动耐量的积极影响的预期效果中等效果大小。 对于 0.05 的 a 和 0.80 的功效，需要的总样本量为 24。 为了考虑到潜在的退出问题，根据评估硝酸盐补充剂对运动耐量影响的研究中大约 20% 的退出率，将另外招募 4 名参与者。 对于第一部分，分析将包括双向重复测量方差分析 (ANOVA)，以确定活跃肌肉质量的大小（小与大）对神经肌肉疲劳性和骑行期间测量的其他生理变量的影响。 对于第二部分，分析将包括双向重复测量方差分析，以确定硝酸盐补充剂与安慰剂相比对神经肌肉疲劳性和骑行期间测量的其他生理变量的影响。 第三部分将采用归纳法进行分析，并在分析阶段确定主题的数据饱和度。 研究团队中的两名独立评审员将对数据片段进行编码和提取，以确定关键主题。 每个主题的支持性引用将包含在文章和出版物中。

资金：

该研究由纽卡斯尔大学医学学院提供的学生奖学金资助。