Neuromuskulární únava u jedinců se srdečním selháním

Pozadí:

Intolerance zátěže je charakteristickým příznakem chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a je spojena se sníženou kvalitou života a je také silným prognostickým ukazatelem. Výzkum v posledních letech se pokoušel lépe porozumět etiologii nesnášenlivosti cvičení s cílem poskytnout terapeutické cíle pro zlepšení fyzické kapacity a kvality života, přičemž studie se primárně zaměřovaly na maximální příjem kyslíku, metabolické prahy a kinetiku příjmu kyslíku. Dalším důležitým determinantem nesnášenlivosti zátěže je nervosvalová únava, definovaná jako snížení neuromuskulární funkce měřené po zátěži v určitém časovém období. V současné době několik studií, které hodnotily nervosvalovou únavu u jedinců s HFrEF, využívalo cvičení zahrnující malou svalovou hmotu, jako je izometrické prodloužení kolena. Jedním omezením tohoto přístupu je však to, že neodráží typy činností vykonávaných na denní bázi, a proto postrádá ekologickou platnost. Konkrétně činnosti každodenního života (např. chůze, zahradničení, domácí práce nebo lezení po schodech) zahrnují dynamické cvičení velké svalové hmoty a následně podstatně vyšší kardiorespirační nároky ve srovnání s izometrickými úkoly. V současné době existuje omezený výzkum hodnotící nervosvalovou únavu u jedinců s HFrEF při cvičení velké svalové hmoty. Výzkum charakterizující únavnost a určující její základní mechanismy může pomoci lépe porozumět etiologii nesnášenlivosti cvičení a následně poskytnout terapeutické cíle zaměřené na zlepšení fyzické kapacity a kvality života u jedinců s HFrEF.

Neuromuskulární únava je úzce spojena s transportem kyslíku, přičemž poruchy transportu kyslíku jsou spojeny s vyšší závislostí na anaerobním metabolismu a produkcí metabolitů narušujících kontraktilní funkce. Vzhledem k tomu, že HFrEF je spojena s poškozením v několika krocích podél kyslíkové kaskády, omezení v transportu kyslíku pravděpodobně představují důležitý přispěvatel k neuromuskulární únavě u jedinců s HFrEF. Lokusy omezení v transportu kyslíku mohou být dále široce kategorizovány jako centrální (srdeční a/nebo plicní) a periferní (vaskulární a svalové mitochondriální). Zatímco pacienti s HFrEF mohou vykazovat vyšší nervosvalovou únavu v důsledku centrálního i periferního postižení, relativní význam každého z nich je nejistý. Experimentální model, který byl dříve použit k poskytnutí náhledu na centrální a periferní determinanty nervosvalové únavy, je prostřednictvím manipulace s aktivní svalovou hmotou během cvičení. Provádění cvičení s menší svalovou hmotou, jako například při jízdě na jedné noze (SLC), umožňuje, aby byla k dispozici srdeční a plicní rezerva, což znamená, že srdeční a plicní omezení tolerance cvičení jsou oslabena. Nižší kardiopulmonální omezení prokrvení nohou a dodávky kyslíku u SLC proto umožní posouzení nervosvalové únavy s nižším vlivem centrálních omezení. Naproti tomu při cvičení s velkou svalovou hmotou, jako při jízdě na dvou nohách (DLC), je potřeba kyslíku větší, protože je aktivní větší podíl celkové tělesné svalové hmoty. Příspěvek zhoršeného srdečního výdeje u jedinců s HFrEF jako takový nabývá většího relativního významu při cvičení velké svalové hmoty. Navíc zvýšená potřeba dýchání během cvičení s velkou svalovou hmotou vyžaduje větší redistribuci krve a kyslíku centrálně, mimo cvičící svaly. Porovnání odpovědí na SLC a DLC proto může poskytnout pohled na relativní příspěvek centrálních a periferních omezení k neuromuskulární únavě a intoleranci cvičení u pacientů s HFrEF.

Jednou z potenciálních strategií ke zmírnění únavnosti je suplementace dusičnanů (tj. šťáva z červené řepy). Konkrétně konzumace šťávy z červené řepy bohaté na dusičnany podporuje zvýšenou biologickou dostupnost oxidu dusnatého, což zase může zlepšit místní prokrvení a okysličení, kontraktilitu kosterního svalstva a svalovou účinnost. Vzhledem k tomu, že jedinci s CHF mají zhoršenou biologickou dostupnost oxidu dusnatého a sníženou lokální perfuzi a oxygenaci, což pravděpodobně přispívá ke zhoršené únavnosti, představuje oxid dusnatý atraktivní intervenci ke zmírnění únavy a zlepšení tolerance cvičení. Dosud žádná studie nehodnotila účinek suplementace dusičnanů na nervosvalovou únavu u jedinců s CHF.

Cíle:

Cílem tohoto projektu je 1) charakterizovat svalovou únavu u jedinců s chronickým srdečním selháním při cvičení se zapojením menší a větší svalové hmoty (část I), 2) zjistit vliv suplementace dusičnanů na svalovou únavu při cvičení velké svalové hmoty v jedinci s chronickým srdečním selháním (část II), 3) rozumí dopadu intolerance zátěže na kvalitu života u jedinců s chronickým srdečním selháním (část III).

Design studie:

Část I je průřezová observační studie, která bude charakterizovat neuromuskulární únavu u jedinců s HFrEF během DLC a SLC. Při samostatných návštěvách a v náhodném pořadí budou účastníci provádět inkrementální SLC a DLC do vyčerpání, přičemž cyklování bude proloženo měřením neuromuskulární funkce. Část II je randomizovaná zkřížená intervenční studie, která bude hodnotit nervosvalovou únavnost po suplementaci nitráty a kontrolu placeba u jedinců s HFrEF během DLC. V části II budou účastníci konzumovat šťávu z červené řepy bohatou na dusičnany před jednou návštěvou a šťávu z červené řepy s extrahovanými dusičnany jako placebo-kontrolu před další návštěvou, přičemž pořadí podmínek bude náhodné. Část III je kvalitativní studie, která bude prostřednictvím polostrukturovaných rozhovorů a dotazníků hodnotit vliv intolerance cvičení na kvalitu života u jedinců s HFrEF. Všichni účastníci absolvují I. i II. část studia, přičemž III. část je volitelná (tj. účastníci se budou moci zúčastnit částí II a II, pokud se rozhodnou nezúčastnit se části III).

Postupy náboru:

Pacienti budou identifikováni z kliniky srdečního selhání provozované v Royal Victoria Infirmary a Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, konzultantem kardiologů. Konzultant kardiolog poté vyzve pacienta, aby si promluvil s členem výzkumného týmu. To se uskuteční na konci konzultace s pacientem, po které se s pacientem setká člen výzkumného týmu, aby vysvětlil studii. V případě zájmu pacient obdrží informační list. Aby se předešlo nátlaku, pacient nebude požádán, aby učinil rozhodnutí v přítomnosti člena výzkumného týmu, a místo toho bude mít 48 hodin na přečtení informačního listu a rozhodnutí, zda se chce zúčastnit. Výzkumný tým požádá o zavolání pacienta po uplynutí této 48hodinové doby, aby prodiskutoval studii a odpověděl na jakékoli otázky. Pokud je pacient rád, že bude pokračovat, bude pozván do Zařízení klinického výzkumu na návštěvu 1, kde poskytne informovaný souhlas, pokud je ochoten stát se účastníkem studie.

Výzkumné návštěvy - Část I a II - Kvantitativní pracovní balíček:

Jedinci s HFrEF (n = 28) navštíví NIHR Clinical Research Facility při 4 příležitostech v částech I a II studie. Návštěva 1 bude zahrnovat screening a souhlas, vyplnění dotazníků, seznámení s postupy studie a provedení neinvazivního měření mitochondriální funkce pomocí blízké infračervené spektroskopie (NIRS). Návštěvy 2-4 budou randomizovány v pořadí a budou zahrnovat: 1) přírůstkové cyklování na jedné noze do vyčerpání s přerušovaným hodnocením nervosvalové funkce, 2) přírůstkové cyklování na dvou nohách do vyčerpání s přerušovaným hodnocením nervosvalové funkce po období suplementace šťávou z červené řepy bohatou na dusičnany a 3) postupná jízda na dvou nohách do vyčerpání s přerušovaným hodnocením nervosvalové funkce po období suplementace placebem ze šťávy z červené řepy extrahované dusičnany.

Část III - Kvalitativní pracovní balíček:

Zatímco části I a II prohloubí naše chápání etiologie nesnášenlivosti cvičení a účinku suplementace nitrátů na zlepšení tolerance cvičení u jedinců s CHF, je důležité objasnit dopad intolerance cvičení na životy těchto jedinců. Jako taková je cílem části III porozumět symptomům spojeným s prováděním cvičení a dopadu intolerance cvičení na sociální, funkční a emocionální fungování u jedinců s CHF.

Jeden volitelný polostrukturovaný rozhovor bude proveden s účastníky, kteří poskytnou souhlas s účastí v této části studie (n = 28 nebo do nasycení nálezy), jakmile dokončí části I a II. Účastníci se mohou rozhodnout odhlásit se z této části studie a tato možnost bude zahrnuta ve formuláři souhlasu. Byl vytvořen průvodce zaměřený na konkrétní rozhovory o symptomech spojených s prováděním fyzické aktivity ao dopadu intolerance cvičení na kvalitu života. Data z polostrukturovaných rozhovorů budou analyzována tematicky pomocí induktivního přístupu. Všechny rozhovory budou doslovně přepsány. Rozhovory budou probíhat na dálku a účastníci budou mít možnost využít platformu zoom nebo přijmout telefonní hovor.

Velikost vzorku a statistická analýza:

Cílová velikost vzorku je založena na výpočtu síly s použitím očekávaného účinku střední velikosti účinku pro pozitivní účinek suplementace dusičnanů na toleranci cvičení odvozeného z předchozího výzkumu. Pro a 0,05 a mocninu 0,80 je vyžadována celková velikost vzorku 24. Aby bylo možné zohlednit potenciální předčasné ukončení, budou přijati další 4 účastníci na základě míry předčasného ukončení přibližně 20 % ve studiích hodnotících účinek suplementace dusičnanů na toleranci cvičení. Pro část I bude analýza zahrnovat dvoucestnou analýzu rozptylu opakovaných měření (ANOVA) pro stanovení vlivu velikosti aktivní svalové hmoty (malé vs. velké) na nervosvalovou únavu a další fyziologické proměnné měřené během jízdy na kole. Pro část II bude analýza zahrnovat dvoucestné opakované měření ANOVA pro stanovení účinku suplementace dusičnanů vs. placeba na nervosvalovou únavu a další fyziologické proměnné měřené během cyklistiky. Pro část III bude proveden induktivní přístup k analýze a ve fázi analýzy bude stanovena saturace témat témat. Dva nezávislí recenzenti ve výzkumném studijním týmu kódují a extrahují segmenty dat, aby identifikovali klíčová témata. Zahrnutí podpůrných citátů z každého z témat bude zahrnuto do sepsání a publikace.

Financování:

Studium je financováno prostřednictvím stipendia, které nabízí Fakulta lékařských věd, Newcastle University.