NSCLC BM に対する同時統合ブーストを伴う海馬回避全脳放射線療法

はじめに 肺がんの発生率と死亡率は高くなります。 NSCLC は、全肺がん症例の 85% を占める最も一般的な病型であり、患者の約 40% が罹患中に脳転移を発症します [1-4]。 標的療法や免疫療​​法などの治療法の進歩により、NSCLCの生存率の上昇と並行して脳転移の発生率も上昇しています[5]。 そして、脳転移のあるNSCLC患者の自然生存期間はわずか2～3か月です[6]。 したがって、脳転移を伴う NSCLC 患者の予後と頭蓋内制御を改善することが急務です。

NSCLC の脳転移患者は、全身治療に基づいて局所治療で治療する必要があります。 標的療法に適さない脳転移のあるNSCLC患者、または標的療法後の頭蓋内治療が進行しているNSCLC患者にとって、放射線療法は重要な治療法として浮上している[7]。1～3個の未切除脳転移のある患者には定位放射線手術（SRS）のみを提供すべきである。無症候性脳転移があり、全身療法の選択肢がない患者向け。一方、多発性脳転移（4 つ以上）の標準治療には依然として議論の余地がある。

WBRT は多発性脳転移の一般的な治療法として使用されており、患者の生存期間を 6 か月延長します [8]。 しかし、WBRT には神経毒性の影響、特に記憶と学習に影響を与える認知障害が伴います[9、10]。 この認知機能の低下は主に、学習と記憶に重要な領域である海馬の損傷に起因すると考えられています[11]。 RTOG0933 試験および NRG Oncology CC001 試験では、HA-WBRT が脳転移患者の認知機能を効果的に保護し、生活の質を向上させることが実証されました [12、13]。 さらに、正常な脳組織の耐容線量を考慮すると、WBRTの線量は低く(30Gy/10F)、頭蓋内局所制御率はわずか60%でした[14]。 画期的なRTOG9508試験では、WBRTと転移促進療法を併用すると、局所的な頭蓋内制御が改善できることが実証された[15-19]。

プロキックら。 WBRT中の同時統合ブースト(WBRT+SIB)は、逐次統合ブーストよりも優れた海馬温存と分画の生物学的利点を実証したと報告した[20]。 放射線療法技術の進歩により、海馬への放射線被ばくを最小限に抑えながら、既存の転移巣に高線量を照射する革新的な HA-WBRT+SIB 戦略が生まれました。 しかし、NSCLC の複数 (4 つ以上) の脳転移に対する HA-WBRT+SIB の適用に関する証拠は依然として不十分です。 したがって、この研究は、NSCLC の多発性脳転移患者における HA-WBRT+SIB の有効性と安全性を調査することを目的としています。

方法 患者集団 これは前向き、単施設、単群の第 II 相臨床研究であり、南京医科大学付属癌病院 (江蘇癌病院) の倫理委員会の承認を受け、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。 研究開始前に各参加者からインフォームドコンセントを得た。

前向きコホートは、江蘇癌病院放射線腫瘍科で HA-WBRT + SIB を受けた患者で構成されました。 対象となる患者は、NSCLCと診断された成人（18～75歳）で、KPS（カルノフスキーパフォーマンスステータス）≧70、MRI（磁気共鳴画像法）で両側海馬周囲の5mmマージンの外側に少なくとも4つの脳転移が確認できる、標的療法や標的療法後の進行頭蓋内療法には適していません。 不適格な参加者は、認知機能に影響を与える症状（精神疾患、脳外傷、アルツハイマー病を含む）、その他の原発性悪性腫瘍、制御されていない全身性疾患、制御されていない重篤な疾患の頭蓋外部位の既往歴があり、標的療法に適している。

対照群（遡及的WBRTコホート）：まず、放射線治療を受けた脳転移患者計741名を特定した。 その後、不適切な患者 688 人が除外されました。 その結果、2017年1月から2020年12月までに従来型WBRTを受けた53人の患者が遡及的に選択され、前向きHA-WBRT+SIBコホートの包含基準および除外基準を満たした（図1フローチャート）。

収集された臨床病理学的データには、年齢、性別、脳転移の数と最長直径、病理学的タイプ、頭蓋外転移の状態、KPS スコア、以前の脳転移治療、および以前の標的療法が含まれていました。

HA-WBRT+SIB の放射線治療計画 患者は、熱可塑性マスク固定により厚さ 1 mm の全脳領域の計画 CT (コンピュータ断層撮影) をスキャンしました。 RTOG0933 に基づいて海馬の輪郭を描くために、T1 造影剤を使用した 3.0T 脳 MRI が CT 計画の 2 日前に実行され、CT スキャンと厳密に同時登録されました (補足図 1)。 GTV脳転移（転移の総腫瘍体積）には、MRIで見える頭蓋内腫瘍病変が含まれていました。 PTV脳転移（転移の計画目標量）を特定するために、GTV脳転移の後に均一に1 mm拡張しました。 海馬周囲の 5 mm の三次元境界は、HAR (海馬回避領域) として機能しました。 NSCLCの多発性脳転移患者は、HA-WBRT（12分割で30Gy、海馬体積のDmax ≤ 17 Gy、海馬体積のDmean ≤ 12Gy）および12分割で48GyのSIBを受けた。 処方された用量は等線量の 95% をカバーしていました。 Eclipse v15.5 ソフトウェア (Varian、米国) により、治療計画の計算が容易になりました。 HA-WBRT+SIB コホートの 23 人の患者 (100%) が、9 つの均一な照射野で設計された非共面 IMRT (強度変調放射線療法) で治療されました。 WBRT コホートで使用される放射線治療技術には、従来の 2 次元計画 (6.5%) と CT に基づく 3 次元計画 (93.5%) が含まれます。 治療は、6-MV FFF X 線モードで TureBeam 線形加速器 (Varian、米国) を使用して行われました。 PTV脳転移と両側海馬の間のハウスドルフ距離は、Velocity (Varian、USA)を使用して測定されました。

追跡調査と研究のエンドポイント 前向きの HA-WBRT+SIB コホートは、RANO-BM (神経腫瘍脳転移における反応評価) 基準に従って評価するために 3.0T MRI スキャンを受けました。 定期的なフォローアップ訪問は放射線治療後 3 か月ごとに行われ、身体検査、胸部および腹部の CT スキャン、脳 MRI、臨床検査、その他の検査および CTCAE5.0 による毒性評価が行われました。 (有害事象の共通用語基準 5.0)。 認知エンドポイントは、ベースライン、その後 HA-WBRT+SIB の 2 か月後および 4 か月後に HVLT-R DR スコアを使用して評価されました。

WBRT 遡及コホートのフォローアップ訪問は、身体検査、胸部および腹部の CT スキャン、脳 MRI、および臨床検査を含む、約 3 か月ごと (臨床実践による) でした。

主要評価項目: 頭蓋内局所無増悪生存期間 (iLPFS) は、HA-WBRT+SIB の開始から死亡、既存の頭蓋内転移の進行、または最後の追跡調査までの時間として決定されました。 頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）は、HA-WBRT+SIBの開始から既存または新たな転移の頭蓋内進行、死亡、または最後の追跡調査まで測定されました。 認知機能は、HA-WBRT+SIBの開始からHA-WBRT+SIBの開始後4か月までのHVLT-R DRスコアの相対変化によって測定されました。 二次評価項目: OS (全生存期間) は、放射線照射の開始から最後の追跡調査または死亡までの時間として説明されました。 局所頭蓋内不全の累積発生率は、既存の頭蓋内転移の進行として測定されました。 頭蓋内不全の累積発生率は、既存または新たな脳内転移の進行として説明されました。

統計解析 R ソフトウェア (バージョン 4.1.0; すべての統計分析には、R Foundation for Statistical Computing（オーストリア、ウィーン）を利用しました。 傾向スコアマッチング (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46)、キャリパーサイズ 0.01、年齢、性別、KPS スコア、脳転移の数および最長直径などの変数で調整、頭蓋外転移の状態、以前の脳転移治療、および以前の標的療法。 Kaplan-Meier 法を使用して、iLPFS および iPFS の生存曲線を描きました。 そしてHA-WBRT+SIBコホートとWBRTコホートをログランク検定により比較した。 局所頭蓋内不全および頭蓋内不全の累積発生率は、死亡を競合リスクとして考慮し、アーレン・ヨハンセン推定器によって累積発生率として推定されました。 統計的有意性は P < 0.05 に設定されました。