Radiační terapie celého mozku s vyhýbáním se hippocampu se současným integrovaným posílením pro BM NSCLC

Úvod Karcinom plic má vysokou incidenci a úmrtnost. NSCLC je nejrozšířenější formou, která odpovídá za 85 % všech případů rakoviny plic, přičemž přibližně u 40 % jedinců se během nemoci rozvinou mozkové metastázy[1-4]. S pokroky v terapiích, jako je cílená terapie a imunoterapie, se výskyt mozkových metastáz zvýšil souběžně se zvýšením míry přežití NSCLC [5]. A pacienti s NSCLC s mozkovými metastázami pouze 2 až 3 měsíce přirozeného přežití[6]. Proto je naléhavé zlepšit prognózu a intrakraniální kontrolu pacientů s NSCLC s mozkovými metastázami.

Pacienti s mozkovými metastázami s NSCLC by měli být léčeni lokální léčbou na základě systémové léčby. U pacientů s NSCLC s mozkovými metastázami, kteří nejsou vhodní pro cílenou terapii nebo s progredující intrakraniální post-cílenou terapií, se radioterapie ukazuje jako významné terapeutické činidlo[7]. Samotná stereotaktická radiochirurgie (SRS) by měla být nabízena pacientům s jednou až třemi neresekovanými mozkovými metastázami pro pacienty s asymptomatickými mozkovými metastázami a bez možnosti systémové terapie. Zatímco standardní léčba mnohočetných mozkových metastáz (≥4) zůstává kontroverzní.

WBRT se používá jako běžná terapie u mnohočetných mozkových metastáz prodlužujících přežití pacientů na 6 měsíců[8]. WBRT však přichází s neurotoxickými účinky, zejména kognitivní poruchou ovlivňující paměť a učení[9, 10]. Tento kognitivní pokles je připisován především poškození hipokampu, klíčové oblasti pro učení a paměť[11]. Studie RTOG0933 a NRG Oncology CC001 prokázaly, že HA-WBRT účinně chrání kognitivní funkce a zvyšuje kvalitu života u pacientů s mozkovými metastázami [12, 13]. Navíc s ohledem na tolerovanou dávku normální mozkové tkáně byla dávka WBRT nízká (30 Gy/10F) s pouze 60% mírou intrakraniální lokální kontroly[14]. Přelomová studie RTOG9508 prokázala, že WBRT v kombinaci se zesílenými metastázami může zlepšit lokální intrakraniální kontrolu [15–19].

Prokic a kol. uvedli, že simultánní integrovaná boost během WBRT (WBRT+SIB) prokázala vynikající úsporu hipokampu a biologické výhody frakcionace oproti sekvenčnímu integrovanému boosteru[20]. Pokrok v radioterapeutických technikách vedl k inovativní strategii HA-WBRT+SIB, která poskytuje vyšší dávky stávajícím metastázám při minimalizaci radiační expozice hippocampu. Důkazy pro aplikaci HA-WBRT+SIB u mnohočetných (≥4) mozkových metastáz NSCLC však zůstávají nedostatečné. Tato studie si proto klade za cíl prozkoumat účinnost a bezpečnost HA-WBRT+SIB u pacientů s mnohočetnými mozkovými metastázami NSCLC.

Metoda Populace pacientů Toto je prospektivní, jednocentrová a jednoramenná klinická studie fáze II, která byla schválena Etickou komisí přidružené onkologické nemocnice Nanjing Medical University (Jiangsu Cancer Hospital) a je prováděna podle zásad Helsinské deklarace. Před zahájením studie byl od každého účastníka získán informovaný souhlas.

Prospektivní kohortu tvořili pacienti, kteří podstoupili HA-WBRT + SIB na Oddělení radiační onkologie, Jiangsu Cancer Hospital. Vhodní pacienti byli dospělí (ve věku 18–75 let) s diagnózou NSCLC, s KPS (Karnofského výkonnostní stav) ≥70, nejméně čtyřmi mozkovými metastázami viditelnými na MRI (zobrazení magnetickou rezonancí) mimo 5 mm okraj kolem bilaterálního hipokampu, není vhodný pro cílenou terapii nebo progredující intrakraniální post cílenou terapii. Nezpůsobilí účastníci měli v anamnéze stavy ovlivňující kognitivní funkce (včetně duševního onemocnění, traumatu mozku a Alzheimerovy choroby), jiné primární maligní nádory, nekontrolované systémové onemocnění, nekontrolovaná extrakraniální místa hrubého onemocnění a vhodné pro cílenou terapii.

Kontrolní skupina (retrospektivní kohorta WBRT): Nejprve bylo identifikováno celkem 741 jedinců s mozkovými metastázami, kteří podstoupili radioterapii. Vyřazeno pak bylo 688 nevhodných pacientů. V důsledku toho bylo mezi lednem 2017 a prosincem 2020 retrospektivně vybráno 53 pacientů, kteří dostávali konvenční WBRT, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení prospektivní kohorty HA-WBRT+SIB (obrázek 1 vývojový diagram).

Shromážděná klinickopatologická data zahrnovala věk, pohlaví, počet a nejdelší průměry mozkových metastáz, patologický typ, stav extrakraniálních metastáz, skóre KPS, předchozí léčbu mozkových metastáz a předchozí cílenou terapii.

Plánování radiační léčby HA-WBRT+SIB Pacienti naskenovali plánovací CT (počítačová tomografie) celé oblasti mozku o tloušťce 1 mm imobilizací termoplastickou maskou. K vymezení konturování hipokampu na základě RTOG0933 byla 3,0T MRI mozku s kontrastem T1 provedena dva dny před plánováním CT a pevně spojena s CT skeny (doplňkový obrázek 1). Metastázy do mozku GTV (hrubý objem metastáz nádoru) zahrnovaly intrakraniální nádorové léze viditelné na MRI. K identifikaci metastáz do mozku PTV (plánovaný cílový objem metastáz) byly metastázy do mozku GTV následně následovány jednotnou expanzí o 1 mm. 5 mm trojrozměrný okraj kolem hipokampu sloužil jako HAR (Hippocampal avoidance region). Pacienti s mnohočetnými mozkovými metastázami NSCLC dostávali HA-WBRT (30Gy ve 12 frakcích, Dmax objemu hipokampu ≤ 17 Gy, Dmean objemu hipokampu ≤ 12Gy) a SIB s 48Gy ve 12 frakcích. Předepsaná dávka pokrývala 95 % izodózy. Software Eclipse v15.5 (Varian, USA) usnadnil výpočty léčebného plánu. 23 pacientů (100 %) v kohortě HA-WBRT+SIB bylo léčeno nekoplanární IMRT (intensity-modulated radio therapy) navrženou s devíti homogenními poli. Radioterapeutické techniky používané v kohortě WBRT zahrnují tradiční 2-rozměrné plánování (6,5 %) a 3-rozměrné plánování založené na CT (93,5 %). Léčba byla podávána pomocí lineárního urychlovače TureBeam (Varian, USA) v 6-MV FFF rentgenovém režimu. Hausdorff vzdálenost mezi PTV mozkovými metastázami a bilaterálními hipokampy byla měřena pomocí Velocity (Varian, USA).

Sledování a cíl studie Prospektivní kohorta HA-WBRT+SIB podstoupila 3,0T MRI skeny, které měly být vyhodnoceny podle kritérií RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases). Každé 3 měsíce po radioterapii probíhaly pravidelné kontrolní návštěvy, které zahrnovaly fyzikální vyšetření, CT hrudníku a břicha, MRI mozku, laboratorní testy a další vyšetření a hodnocení toxicity prostřednictvím CTCAE5.0 (Běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky 5.0). Kognitivní koncové body byly hodnoceny pomocí skóre HVLT-R DR na začátku a poté 2 a 4 měsíce po HA-WBRT+SIB.

Následné návštěvy pro retrospektivní kohortu WBRT byly přibližně každé tři měsíce (podle klinické praxe), včetně fyzikálního vyšetření, CT hrudníku a břicha, MRI mozku a laboratorních testů.

Primární cíl: Doba přežití bez intrakraniální lokální progrese (iLPFS) byla stanovena jako doba od zahájení HA-WBRT+SIB do smrti, progrese existujících intrakraniálních metastáz nebo posledního sledování. Doba přežití bez intrakraniální progrese (iPFS) byla měřena od zahájení HA-WBRT+SIB po existující nebo nové metastázy, intrakraniální progresi, smrt nebo poslední sledování. Kognitivní funkce byla měřena relativní změnou skóre HVLT-R DR od začátku HA-WBRT+SIB do 4 měsíců po zahájení HA-WBRT+SIB. Sekundární cíl: OS (celkové přežití) byl popsán jako doba od zahájení ozařování do posledního sledování nebo úmrtí. Kumulativní výskyt lokálního intrakraniálního selhání byl měřen jako progrese existujících intrakraniálních metastáz. Kumulativní výskyt intrakraniálního selhání byl popsán jako progrese stávajících nebo nových intracerebrálních metastáz.

Statistická analýza R software (verze 4.1.0; Pro všechny statistické analýzy byla využita R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko. Propensity score matching (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), s velikostí posuvného měřítka 0,01, upravené pro proměnné, jako je věk, pohlaví, skóre KPS, počet a nejdelší průměry mozkových metastáz, stav extrakraniálních metastáz, předchozí léčba mozkových metastáz a předchozí cílená terapie. K nakreslení křivky přežití iLPFS a iPFS byla použita Kaplan-Meierova metoda. A kohorta HA-WBRT+SIB a kohorta WBRT byly porovnány log-rank testem. Kumulativní incidence lokálního intrakraniálního selhání a intrakraniálního selhání byla odhadnuta pro kumulativní výskyty pomocí Aalen-Johansenova odhadu, přičemž smrt byla považována za konkurenční riziko. Statistická významnost byla stanovena na P < 0,05.