Hippocampus-vermijding van radiotherapie van het hele brein met gelijktijdige geïntegreerde boost voor BM's van NSCLC

Inleiding Longkanker heeft een hoge incidentie en hoge sterftecijfers. NSCLC is de meest voorkomende vorm en is verantwoordelijk voor 85% van alle gevallen van longkanker, waarbij ongeveer 40% van de mensen tijdens de ziekte hersenmetastasen ontwikkelt[1-4]. Met de vooruitgang in therapieën zoals gerichte therapie en immunotherapie is de incidentie van hersenmetastasen toegenomen, parallel met een stijging van de overlevingskansen van NSCLC[5]. En NSCLC-patiënten met hersenmetastasen hebben slechts 2 tot 3 maanden natuurlijke overleving[6]. Daarom is het urgent om de prognose en intracraniale controle van NSCLC-patiënten met hersenmetastasen te verbeteren.

Hersenmetastasenpatiënten met NSCLC moeten worden behandeld met lokale behandeling op basis van systemische behandeling. Voor patiënten met NSCLC met hersenmetastasen die niet geschikt zijn voor gerichte therapie of met voortschrijdende intracraniale post-targeted therapie, komt radiotherapie naar voren als een significant therapeutisch middel[7]. Alleen stereotactische radiochirurgie (SRS) moet worden aangeboden aan patiënten met één tot drie niet-gereseceerde hersenmetastasen voor patiënten met asymptomatische hersenmetastasen en geen systemische therapieopties. Terwijl de standaardbehandeling voor meerdere hersenmetastasen (≥4) controversieel blijft.

WBRT wordt gebruikt als gebruikelijke therapie bij meerdere hersenmetastasen, waardoor de overleving van patiënten wordt verlengd tot zes maanden[8]. Maar WBRT gaat gepaard met neurotoxische effecten, met name cognitieve stoornissen die het geheugen en het leren beïnvloeden[9, 10]. Deze cognitieve achteruitgang wordt voornamelijk toegeschreven aan schade aan de hippocampus, een cruciale regio voor leren en geheugen[11]. De onderzoeken RTOG0933 en NRG Oncology CC001 hebben aangetoond dat HA-WBRT effectief de cognitieve functie beschermt en de kwaliteit van leven verbetert bij patiënten met hersenmetastasen[12, 13]. Bovendien was, rekening houdend met de getolereerde dosis normaal hersenweefsel, de dosis WBRT laag (30Gy/10F) met slechts 60% intracraniale lokale controle[14]. De baanbrekende RTOG9508-studie heeft aangetoond dat WBRT in combinatie met versterkte metastasen de lokale intracraniale controle kan verbeteren [15-19].

Prokic et al. rapporteerden dat de gelijktijdige geïntegreerde boost tijdens WBRT (WBRT+SIB) superieure hippocampale spaarzame en biologische voordelen van fractionering aantoonde ten opzichte van sequentiële geïntegreerde boost [20]. Vooruitgang in radiotherapietechnieken heeft geleid tot de innovatieve HA-WBRT+SIB-strategie, die hogere doseringen levert voor bestaande metastasen en tegelijkertijd de blootstelling aan straling van de hippocampus minimaliseert. Het bewijs voor de toepassing van HA-WBRT+SIB bij meerdere (≥4) hersenmetastasen van NSCLC blijft echter onvoldoende. Daarom heeft deze studie tot doel de werkzaamheid en veiligheid van HA-WBRT+SIB te onderzoeken bij patiënten met meerdere hersenmetastasen van NSCLC.

Methode Patiëntenpopulatie Dit is een prospectief fase II-klinisch onderzoek in één centrum en met één arm, dat goedkeuring heeft gekregen van de Ethische Commissie van het Nanjing Medical University Affiliated Cancer Hospital (Jiangsu Cancer Hospital) en is uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki. Voorafgaand aan de start van het onderzoek werd van elke deelnemer geïnformeerde toestemming verkregen.

Het prospectieve cohort bestond uit patiënten die HA-WBRT + SIB ondergingen bij de afdeling Radiotherapie, Jiangsu Cancer Hospital. In aanmerking komende patiënten waren volwassenen (18-75 jaar oud) met de diagnose NSCLC, met een KPS (Karnofsky performance status) ≥70, ten minste vier hersenmetastasen zichtbaar op MRI (magnetic resonance imaging) buiten een marge van 5 mm rond de bilaterale hippocampi, niet geschikt voor gerichte therapie of voortschrijdende intracraniale postgerichte therapie. Deelnemers die niet in aanmerking kwamen, hadden een voorgeschiedenis van aandoeningen die de cognitieve functie aantasten (waaronder psychische aandoeningen, hersentrauma en de ziekte van Alzheimer), andere primaire kwaadaardige tumoren, ongecontroleerde systemische ziekten, ongecontroleerde extracraniale plaatsen van ernstige ziekte, en geschikt voor gerichte therapie.

De controlegroep (het retrospectieve WBRT-cohort): Ten eerste werden in totaal 741 personen met hersenmetastasen geïdentificeerd die radiotherapie hadden gekregen. Vervolgens werden 688 ongeschikte patiënten uitgesloten. Als gevolg hiervan werden tussen januari 2017 en december 2020 retrospectief 53 patiënten geselecteerd die conventionele WBRT ontvingen, waarbij ze voldeden aan de inclusie- en exclusiecriteria van het prospectieve HA-WBRT+SIB-cohort (Figuur 1 Stroomschema).

De verzamelde klinisch-pathologische gegevens omvatten leeftijd, geslacht, aantal en langste diameters van hersenmetastasen, pathologisch type, status van extracraniale metastasen, KPS-score, eerdere behandeling van hersenmetastasen en eerdere gerichte therapie.

Bestralingsbehandelingsplanning van HA-WBRT+SIB-patiënten scanden planning CT (computertomografie) van het gehele hersengebied met een dikte van 1 mm door thermoplastische maskerimmobilisatie. Om de contouren van de hippocampus af te bakenen op basis van RTOG0933, werd twee dagen vóór het plannen van CT een 3.0T hersen-MRI met T1-contrast uitgevoerd en strikt gecoregistreerd met CT-scans (aanvullende figuur 1). De GTV-hersenmetastasen (bruto tumorvolume van metastasen) omvatten intracraniale tumorlaesies die zichtbaar waren op MRI. Om de PTVbrain-metastasen (gepland doelvolume van metastasen) te identificeren, werden GTVbrain-metastasen vervolgens gevolgd door een uniforme expansie van 1 mm. Een driedimensionale rand van 5 mm rond de hippocampus diende als de HAR (Hippocampus-vermijdingsregio). Patiënten met meerdere hersenmetastasen van NSCLC kregen HA-WBRT (30Gy in 12 fracties, Dmax van het hippocampusvolume ≤ 17 Gy, Dmean van het hippocampusvolume ≤ 12Gy) en een SIB met 48Gy in 12 fracties. De voorgeschreven dosis dekte 95% isodosering. Eclipse v15.5-software (Varian, VS) vergemakkelijkte de berekeningen van behandelplannen. Drieëntwintig patiënten (100%) in het HA-WBRT+SIB-cohort werden behandeld met niet-coplanaire IMRT (intensiteitsgemoduleerde radiotherapie), ontworpen met negen homogene velden. De radiotherapietechnieken die in het WBRT-cohort worden gebruikt, omvatten traditionele tweedimensionale planning (6,5%) en driedimensionale planning op basis van CT (93,5%). De behandeling werd toegediend met behulp van een TureBeam lineaire versneller (Varian, VS) in 6-MV FFF röntgenmodus. De Hausdorff-afstand tussen PTV-hersenmetastasen en bilaterale hippocampi werd gemeten met behulp van Velocity (Varian, VS).

Follow-up en onderzoekseindpunt Het prospectieve HA-WBRT+SIB-cohort onderging 3,0T MRI-scans om te worden geëvalueerd volgens de RANO-BM-criteria (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases). Regelmatige vervolgbezoeken vonden elke 3 maanden na de radiotherapie plaats, waaronder lichamelijk onderzoek, CT-scans van borst en buik, MRI van de hersenen, laboratoriumtests en andere onderzoeken en toxiciteitsbeoordelingen via CTCAE5.0 (Gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen 5.0). Cognitieve eindpunten werden beoordeeld met behulp van de HVLT-R DR-score bij aanvang en vervolgens 2 en 4 maanden na HA-WBRT+SIB.

Vervolgbezoeken voor het retrospectieve WBRT-cohort vonden ongeveer elke drie maanden plaats (volgens de klinische praktijk), inclusief lichamelijk onderzoek, CT-scans van borst en buik, MRI van de hersenen en laboratoriumtests.

Primair eindpunt: Intracraniale lokale progressievrije overlevingstijd (iLPFS) werd bepaald als de tijd vanaf HA-WBRT+SIB-initiatie tot overlijden, progressie van bestaande intracraniale metastasen of laatste follow-up. De intracraniale progressievrije overlevingstijd (iPFS) werd gemeten vanaf de start van HA-WBRT+SIB tot bestaande of nieuwe metastasen, intracraniale progressie, overlijden of laatste follow-up. De cognitieve functie werd gemeten aan de hand van de relatieve verandering in de HVLT-R DR-score vanaf het begin van HA-WBRT+SIB tot 4 maanden na het begin van HA-WBRT+SIB. Secundair eindpunt: OS (algehele overleving) werd beschreven als de tijd vanaf het begin van de bestraling tot de laatste follow-up of overlijden. De cumulatieve incidentie van lokaal intracraniaal falen werd gemeten als de progressie van bestaande intracraniale metastasen. De cumulatieve incidentie van intracraniaal falen werd beschreven als de progressie van bestaande of nieuwe intracerebrale metastasen.

Statistische analyse R-software (versie 4.1.0; Voor alle statistische analyses werd gebruik gemaakt van de R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk. Propensity Score Matching (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), met een schuifmaat van 0,01, gecorrigeerd voor variabelen zoals leeftijd, geslacht, KPS-scores, aantal en langste diameters van hersenmetastasen, status van extracraniale metastasen, eerdere behandeling van hersenmetastasen en eerdere gerichte therapie. De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om de overlevingscurve van iLPFS en iPFS te tekenen. En het HA-WBRT+SIB-cohort en het WBRT-cohort werden vergeleken door middel van een log-rank-test. De cumulatieve incidentie van lokaal intracraniaal falen en intracraniaal falen werd geschat voor cumulatieve incidenties door de Aalen-Johansen-schatter, waarbij overlijden als een concurrerend risico werd beschouwd. De statistische significantie werd vastgesteld op P <0,05.