Radioterapia całego mózgu polegająca na unikaniu hipokampa z jednoczesnym zintegrowanym wzmocnieniem w przypadku BM chorych na NSCLC

Wprowadzenie Rak płuc charakteryzuje się wysoką zapadalnością i śmiertelnością. NSCLC jest najczęstszą postacią, odpowiedzialną za 85% wszystkich przypadków raka płuc, przy czym u około 40% osób w trakcie choroby rozwijają się przerzuty do mózgu [1-4]. Wraz z postępem w zakresie terapii, takich jak terapia celowana i immunoterapia, częstość występowania przerzutów do mózgu wzrosła, czemu towarzyszył wzrost przeżywalności NSCLC [5]. Natomiast pacjenci z NSCLC z przerzutami do mózgu mają jedynie 2–3 miesiące naturalnego przeżycia[6]. Dlatego pilnie należy poprawić rokowanie i kontrolę wewnątrzczaszkową chorych na NSCLC z przerzutami do mózgu.

U pacjentów z NSCLC z przerzutami do mózgu należy zastosować leczenie miejscowe w oparciu o leczenie ogólnoustrojowe. U pacjentów z NSCLC z przerzutami do mózgu, którzy nie nadają się do leczenia celowanego lub z postępującą wewnątrzczaszkową terapią po terapii celowanej, radioterapia okazuje się znaczącą metodą terapeutyczną[7]. Pacjentom z jednym do trzech nieresekowanych przerzutów do mózgu należy zaproponować samą radiochirurgię stereotaktyczną (SRS). dla pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu i bez możliwości leczenia systemowego. Standardowe leczenie wielu przerzutów do mózgu (≥4) pozostaje kontrowersyjne.

WBRT jest powszechnie stosowaną metodą leczenia mnogich przerzutów do mózgu, wydłużającą przeżycie chorych do 6 miesięcy [8]. Jednak WBRT ma skutki neurotoksyczne, zwłaszcza upośledzenie funkcji poznawczych wpływające na pamięć i uczenie się [9, 10]. Ten spadek funkcji poznawczych przypisuje się głównie uszkodzeniom hipokampa, kluczowego obszaru uczenia się i pamięci [11]. Badania RTOG0933 i NRG Oncology CC001 wykazały, że HA-WBRT skutecznie zabezpiecza funkcje poznawcze i poprawia jakość życia pacjentów z przerzutami do mózgu [12, 13]. Co więcej, biorąc pod uwagę tolerowaną dawkę prawidłowej tkanki mózgowej, dawka WBRT była niska (30Gy/10F), a wskaźnik kontroli miejscowej wewnątrzczaszkowej wynosił jedynie 60% [14]. Przełomowe badanie RTOG9508 wykazało, że WBRT w połączeniu ze wzmocnionymi przerzutami może poprawić miejscową kontrolę wewnątrzczaszkową [15-19].

Prokic i in. podali, że jednoczesne zintegrowane wzmocnienie podczas WBRT (WBRT + SIB) wykazało lepsze oszczędzanie hipokampa i biologiczne korzyści wynikające z frakcjonowania w porównaniu z sekwencyjnym zintegrowanym wzmocnieniem [20]. Postęp w technikach radioterapii doprowadził do powstania innowacyjnej strategii HA-WBRT+SIB, zapewniającej wyższe dawki w przypadku istniejących przerzutów, minimalizując jednocześnie narażenie hipokampu na promieniowanie. Jednakże dowody na zastosowanie HA-WBRT+SIB w leczeniu mnogich (≥4) przerzutów NSCLC do mózgu są niewystarczające. Dlatego też niniejsze badanie ma na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa HA-WBRT+SIB u pacjentów z mnogimi przerzutami NSCLC do mózgu.

Metoda Populacja pacjentów Jest to prospektywne, jednoośrodkowe i jednoramienne badanie kliniczne II fazy, które uzyskało zgodę Komisji Etycznej Szpitala Onkologicznego stowarzyszonego z Uniwersytetem Medycznym w Nanjing (Szpital Onkologiczny Jiangsu) i zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Od każdego uczestnika uzyskano świadomą zgodę przed rozpoczęciem badania.

Prospektywna kohorta składała się z pacjentów, którzy przeszli HA-WBRT + SIB na Oddziale Radioterapii Onkologicznej Szpitala Onkologicznego w Jiangsu. Kwalifikującymi się pacjentami byli dorośli (w wieku 18–75 lat), u których zdiagnozowano NSCLC, z KPS (stan sprawności Karnofsky'ego) ≥70, co najmniej cztery przerzuty do mózgu widoczne w badaniu MRI (rezonans magnetyczny) poza 5-milimetrowym marginesem wokół obustronnych hipokampów, nie nadaje się do terapii celowanej lub postępującej terapii wewnątrzczaszkowej po terapii celowanej. Niekwalifikujący się uczestnicy mieli w przeszłości schorzenia wpływające na funkcje poznawcze (w tym choroby psychiczne, uraz mózgu i chorobę Alzheimera), inne pierwotne nowotwory złośliwe, niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, niekontrolowane pozaczaszkowe miejsca poważnych chorób i nadawali się do terapii celowanej.

Grupa kontrolna (retrospektywna kohorta WBRT): W pierwszej kolejności zidentyfikowano łącznie 741 osób z przerzutami do mózgu, które otrzymały radioterapię. Następnie wykluczono 688 nieodpowiednich pacjentów. W rezultacie w okresie od stycznia 2017 r. do grudnia 2020 r. retrospektywnie wybrano 53 pacjentów, którzy otrzymali konwencjonalną WBRT, spełniając kryteria włączenia i wykluczenia prospektywnej kohorty HA-WBRT + SIB (ryc. 1).

Zebrane dane kliniczno-patologiczne obejmowały wiek, płeć, liczbę i największą średnicę przerzutów do mózgu, typ patologiczny, stan przerzutów pozaczaszkowych, punktację w skali KPS, wcześniejsze leczenie przerzutów do mózgu i wcześniejszą terapię celowaną.

Planowanie radioterapii HA-WBRT+SIB Pacjenci wykonywali planującą tomografię komputerową (CT) całego obszaru mózgu o grubości 1 mm poprzez unieruchomienie maski termoplastycznej. Aby nakreślić kontur hipokampa w oparciu o RTOG0933, na dwa dni przed planowaniem CT wykonano MRI mózgu 3,0 T z kontrastem T1 i sztywno zarejestrowano go razem ze skanami CT (rysunek uzupełniający 1). Przerzuty GTVbrain (Gross nowotworu objętości przerzutów) obejmowały wewnątrzczaszkowe zmiany nowotworowe widoczne w badaniu MRI. Aby zidentyfikować przerzuty PTVbrain (planowana docelowa objętość przerzutów), po przerzutach GTVbrain następowała jednolita ekspansja o 1 mm. Trójwymiarowa granica o grubości 5 mm wokół hipokampa służyła jako HAR (region unikania hipokampa). Pacjenci z mnogimi przerzutami NSCLC do mózgu otrzymywali HA-WBRT (30 Gy w 12 frakcjach, Dmax objętości hipokampa ≤ 17 Gy, Dmean objętości hipokampa ≤ 12 Gy) i SIB 48 Gy w 12 frakcjach. Przepisana dawka pokrywała 95% izodozy. Oprogramowanie Eclipse v15.5 (Varian, USA) ułatwiło kalkulację planu leczenia. Dwudziestu trzech pacjentów (100%) w kohorcie HA-WBRT+SIB było leczonych niewspółpłaszczyznową radioterapią IMRT (radioterapią o modulowanej intensywności) zaprojektowaną z dziewięcioma jednorodnymi polami. Techniki radioterapii stosowane w kohorcie WBRT obejmują tradycyjne planowanie dwuwymiarowe (6,5%) i planowanie trójwymiarowe w oparciu o tomografię komputerową (93,5%). Leczenie przeprowadzono przy użyciu akceleratora liniowego TureBeam (Varian, USA) w trybie rentgenowskim 6-MV FFF. Odległość Hausdorffa pomiędzy przerzutami PTVbrain a obustronnymi hipokampami mierzono za pomocą Velocity (Varian, USA).

Obserwacja i punkt końcowy badania Prospektywna kohorta HA-WBRT+SIB została poddana skanom MRI 3,0T w celu oceny zgodnie z kryteriami RANO-BM (ocena odpowiedzi w przerzutach do mózgu w neuroonkologii). Regularne wizyty kontrolne odbywały się co 3 miesiące po radioterapii i obejmowały badania fizykalne, tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej, rezonans magnetyczny mózgu, badania laboratoryjne i inne badania oraz ocenę toksyczności za pomocą CTCAE5.0 (Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych 5.0). Poznawcze punkty końcowe oceniano za pomocą wyniku HVLT-R DR na początku badania, a następnie 2 i 4 miesiące po HA-WBRT+SIB.

Wizyty kontrolne w kohorcie retrospektywnej WBRT odbywały się mniej więcej co trzy miesiące (zgodnie z praktyką kliniczną) i obejmowały badanie przedmiotowe, tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej, rezonans magnetyczny mózgu i badania laboratoryjne.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Wewnątrzczaszkowy czas przeżycia wolny od miejscowej progresji (iLPFS) określono jako czas od rozpoczęcia HA-WBRT+SIB do zgonu, progresji istniejących przerzutów wewnątrzczaszkowych lub ostatniej wizyty kontrolnej. Czas przeżycia wolny od progresji wewnątrzczaszkowej (iPFS) mierzono od rozpoczęcia HA-WBRT + SIB do progresji wewnątrzczaszkowej istniejących lub nowych przerzutów, zgonu lub ostatniej wizyty kontrolnej. Funkcje poznawcze mierzono na podstawie względnej zmiany wyniku HVLT-R DR od rozpoczęcia HA-WBRT+SIB do 4 miesięcy po rozpoczęciu HA-WBRT+SIB. Drugorzędowy punkt końcowy: OS (przeżycie całkowite) opisano jako czas od rozpoczęcia radioterapii do ostatniej obserwacji lub zgonu. Skumulowaną częstość występowania miejscowej niewydolności wewnątrzczaszkowej mierzono jako progresję istniejących przerzutów wewnątrzczaszkowych. Skumulowaną częstość występowania niewydolności wewnątrzczaszkowej opisano jako progresję istniejących lub nowych przerzutów śródmózgowych.

Oprogramowanie do analiz statystycznych R (wersja 4.1.0; Do wszystkich analiz statystycznych wykorzystano R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria). Dopasowanie wyniku propensity (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), z kalibrem 0,01, skorygowanym o zmienne takie jak wiek, płeć, punktacja KPS, liczba i najdłuższe średnice przerzutów do mózgu, stan przerzutów pozaczaszkowych, wcześniejsze leczenie przerzutów do mózgu i wcześniejsza terapia celowana. Do wykreślenia krzywych przeżycia iLPFS i iPFS wykorzystano metodę Kaplana-Meiera. Kohortę HA-WBRT+SIB i kohortę WBRT porównano za pomocą testu log-rank. Skumulowaną częstość występowania lokalnej niewydolności wewnątrzczaszkowej i niewydolności wewnątrzczaszkowej oszacowano dla skumulowanych częstości występowania za pomocą estymatora Aalena-Johansena, biorąc pod uwagę śmierć jako ryzyko konkurencyjne. Istotność statystyczną ustalono na poziomie P < 0,05.