Radiothérapie du cerveau entier évitant l'hippocampe avec stimulation intégrée simultanée pour les BM du CPNPC

Introduction Le cancer du poumon a des taux d'incidence et de mortalité élevés. Le CPNPC est la forme la plus répandue, représentant 85 % de tous les cas de cancer du poumon, environ 40 % des individus développant des métastases cérébrales au cours de la maladie[1-4]. Avec les progrès des thérapies telles que la thérapie ciblée et l’immunothérapie, l’incidence des métastases cérébrales a augmenté parallèlement à une augmentation des taux de survie du CPNPC[5]. Et les patients atteints de CPNPC présentant des métastases cérébrales n'ont que 2 à 3 mois de survie naturelle[6]. Par conséquent, il est urgent d’améliorer le pronostic et le contrôle intracrânien des patients atteints de CPNPC présentant des métastases cérébrales.

Les patients atteints de métastases cérébrales du CPNPC doivent être traités par un traitement local sur la base d'un traitement systémique. Pour les patients atteints de CPNPC présentant des métastases cérébrales qui ne conviennent pas à un traitement ciblé ou à un traitement intracrânien post-ciblé progressant, la radiothérapie apparaît comme un traitement thérapeutique important.[7]. La radiochirurgie stéréotaxique (SRS) seule devrait être proposée aux patients présentant une à trois métastases cérébrales non réséquées. pour les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques et aucune option de traitement systémique. Alors que le traitement standard pour les métastases cérébrales multiples (≥4) reste controversé.

La WBRT est utilisée comme thérapie courante dans le traitement de multiples métastases cérébrales, prolongeant la survie des patients jusqu'à 6 mois [8]. Mais la WBRT s’accompagne d’effets neurotoxiques, notamment des troubles cognitifs affectant la mémoire et l’apprentissage[9, 10]. Ce déclin cognitif est principalement attribué aux lésions de l'hippocampe, une région cruciale pour l'apprentissage et la mémoire[11]. Les essais RTOG0933 et NRG Oncology CC001 ont démontré que HA-WBRT protège efficacement la fonction cognitive et améliore la qualité de vie des patients présentant des métastases cérébrales[12, 13]. De plus, compte tenu de la dose tolérée de tissu cérébral normal, la dose de WBRT était faible (30Gy/10F) avec un taux de contrôle local intracrânien de seulement 60 %[14]. L'essai historique RTOG9508 a démontré que la WBRT, associée à des métastases boostées, peut améliorer le contrôle intracrânien local[15-19].

Prokic et coll. ont rapporté que le boost intégré simultané pendant le WBRT (WBRT + SIB) démontrait une épargne hippocampique supérieure et des avantages biologiques du fractionnement par rapport au boost intégré séquentiel [20]. Les progrès des techniques de radiothérapie ont conduit à la stratégie innovante HA-WBRT+SIB, qui délivre des doses plus élevées aux métastases existantes tout en minimisant l'exposition aux radiations de l'hippocampe. Cependant, les preuves de l’application de HA-WBRT+SIB dans les métastases cérébrales multiples (≥4) du CPNPC restent insuffisantes. Par conséquent, cette étude vise à étudier l'efficacité et l'innocuité de HA-WBRT+SIB chez les patients présentant de multiples métastases cérébrales de CPNPC.

Méthode Population de patients Il s'agit d'une étude clinique prospective, monocentrique et à un seul bras de phase II, qui a reçu l'approbation du comité d'éthique de l'hôpital affilié à l'université médicale de Nanjing (hôpital du cancer du Jiangsu) et réalisée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki. Le consentement éclairé a été obtenu de chaque participant avant le début de l'étude.

La cohorte prospective était composée de patients ayant subi HA-WBRT + SIB au département de radio-oncologie du Jiangsu Cancer Hospital. Les patients éligibles étaient des adultes (âgés de 18 à 75 ans) diagnostiqués avec un CPNPC, avec un KPS (Karnofsky performance status) ≥70, au moins quatre métastases cérébrales visibles à l'IRM (imagerie par résonance magnétique) en dehors d'une marge de 5 mm autour des hippocampes bilatéraux, ne convient pas à une thérapie ciblée ou à une thérapie post-ciblée intracrânienne progressive. Les participants non éligibles avaient des antécédents de pathologies affectant la fonction cognitive (y compris une maladie mentale, un traumatisme cérébral et la maladie d'Alzheimer), d'autres tumeurs malignes primitives, une maladie systémique incontrôlée, des sites extracrâniens incontrôlés de maladie grave et étaient adaptés à une thérapie ciblée.

Le groupe témoin (la cohorte rétrospective WBRT) : Premièrement, un total de 741 individus présentant des métastases cérébrales ayant reçu une radiothérapie ont été identifiés. 688 patients inadaptés ont ensuite été exclus. En conséquence, 53 patients ayant reçu une WBRT conventionnelle ont été sélectionnés rétrospectivement entre janvier 2017 et décembre 2020, répondant aux critères d'inclusion et d'exclusion de la cohorte prospective HA-WBRT+SIB (organigramme de la figure 1).

Les données clinicopathologiques collectées comprenaient l'âge, le sexe, le nombre et les diamètres les plus longs des métastases cérébrales, le type pathologique, l'état des métastases extracrâniennes, le score KPS, le traitement antérieur des métastases cérébrales et le traitement ciblé antérieur.

Planification de la radiothérapie des patients HA-WBRT + SIB scanné une tomodensitométrie de planification (tomodensitométrie) de toute la région cérébrale d'une épaisseur de 1 mm par immobilisation d'un masque thermoplastique. Pour délimiter le contour de l'hippocampe sur la base du RTOG0933, une IRM cérébrale 3,0 T avec contraste T1 a été réalisée deux jours avant la planification de la tomodensitométrie et co-enregistrée de manière rigide avec les tomodensitogrammes (Figure 1 supplémentaire). Les métastases cérébrales GTV (Volume tumoral brut des métastases) englobaient les lésions tumorales intracrâniennes visibles en IRM. Pour identifier les métastases cérébrales PTV (volume cible prévu des métastases), les métastases cérébrales GTV ont ensuite été suivies d'une expansion uniforme de 1 mm. Une bordure tridimensionnelle de 5 mm autour de l'hippocampe a servi de HAR (Hippocampal évitement région). Les patients présentant de multiples métastases cérébrales de CPNPC ont reçu une HA-WBRT (30 Gy en 12 fractions, Dmax du volume hippocampique ≤ 17 Gy, Dmoyenne du volume hippocampique ≤ 12 Gy) et un SIB avec 48 Gy en 12 fractions. La dose prescrite couvrait 95 % de l'isodose. Le logiciel Eclipse v15.5 (Varian, USA) a facilité les calculs du plan de traitement. Vingt-trois patients (100 %) de la cohorte HA-WBRT+SIB ont été traités par IMRT (radiothérapie à modulation d'intensité) non coplanaire conçue avec neuf champs homogènes. Les techniques de radiothérapie utilisées dans la cohorte WBRT comprennent la planification traditionnelle en 2 dimensions (6,5 %) et la planification en 3 dimensions basée sur la tomodensitométrie (93,5 %). Le traitement a été administré à l'aide d'un accélérateur linéaire TureBeam (Varian, USA) en mode radiographie FFF 6 MV. La distance de Hausdorff entre les métastases cérébrales PTV et les hippocampes bilatéraux a été mesurée à l'aide de Velocity (Varian, USA).

Suivi et critère d'évaluation de l'étude La cohorte prospective HA-WBRT+SIB a subi des IRM 3,0T pour être évaluées selon les critères RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases). Des visites de suivi régulières ont eu lieu tous les 3 mois après la radiothérapie, impliquant des examens physiques, des tomodensitogrammes du thorax et de l'abdomen, une IRM cérébrale, des tests de laboratoire et d'autres examens et évaluations de la toxicité via CTCAE5.0. (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables 5.0). Les critères d'évaluation cognitifs ont été évalués à l'aide du score HVLT-R DR au départ, puis à 2 et 4 mois après HA-WBRT+SIB.

Les visites de suivi pour la cohorte rétrospective WBRT ont eu lieu environ tous les trois mois (selon la pratique clinique), comprenant un examen physique, des tomodensitogrammes du thorax et de l'abdomen, une IRM cérébrale et des tests de laboratoire.

Critère d'évaluation principal : Le temps de survie sans progression locale intracrânienne (iLPFS) a été déterminé comme le temps écoulé entre l'initiation de HA-WBRT + SIB et le décès, la progression des métastases intracrâniennes existantes ou le dernier suivi. Le temps de survie sans progression intracrânienne (iPFS) a été mesuré depuis l'initiation de HA-WBRT + SIB jusqu'à la progression intracrânienne de métastases existantes ou nouvelles, le décès ou le dernier suivi. La fonction cognitive a été mesurée par la variation relative du score HVLT-R DR depuis le début de HA-WBRT+SIB jusqu'à 4 mois après le début de HA-WBRT+SIB. Critère secondaire : la SG (survie globale) a été décrite comme le temps écoulé entre le début de la radiothérapie et le dernier suivi ou le décès. L'incidence cumulée de l'insuffisance intracrânienne locale a été mesurée en fonction de la progression des métastases intracrâniennes existantes. L'incidence cumulative de l'insuffisance intracrânienne a été décrite comme la progression de métastases intracérébrales existantes ou nouvelles.

Logiciel R d'analyse statistique (version 4.1.0; La R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche) a été utilisée pour toutes les analyses statistiques. Appariement du score de propension (PSM) (1:2 ; HA-WBRT+SIB : WBRT = 23:46), avec une taille d'épaisseur de 0,01, ajusté pour des variables telles que l'âge, le sexe, les scores KPS, le nombre et les diamètres les plus longs des métastases cérébrales, statut des métastases extracrâniennes, traitement antérieur des métastases cérébrales et thérapie ciblée préalable. La méthode Kaplan-Meier a été utilisée pour tracer la courbe de survie de l'iLPFS et de l'iPFS. Et la cohorte HA-WBRT+SIB et la cohorte WBRT ont été comparées par un test de log-rank. L'incidence cumulée de l'insuffisance intracrânienne locale et de l'insuffisance intracrânienne a été estimée pour les incidences cumulées par l'estimateur d'Aalen-Johansen, en considérant le décès comme un risque concurrent. La signification statistique a été fixée à P <0,05.