Hippokampusta välttävä kokoaivojen säteilyhoito samanaikaisesti integroidulla tehostimella NSCLC:n BM:ille

Johdanto Keuhkosyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat korkeat. NSCLC on yleisin muoto, ja se muodostaa 85 % kaikista keuhkosyöpätapauksista, ja noin 40 %:lle henkilöistä kehittyy aivometastaaseja sairauden aikana[1-4]. Kohdennettujen hoitojen ja immunoterapian kaltaisten hoitojen edistymisen myötä aivometastaasien ilmaantuvuus on lisääntynyt samaan aikaan, kun NSCLC:n eloonjäämisasteet ovat lisääntyneet[5]. Ja NSCLC-potilailla, joilla on aivometastaaseja, luonnollinen eloonjääminen on vain 2–3 kuukautta[6]. Siksi on kiireellistä parantaa ennustetta ja kallonsisäistä hallintaa aivoetastaasseista kärsivillä NSCLC-potilailla.

Aivometastaaseja sairastavia potilaita, joilla on NSCLC, tulee hoitaa paikallisella hoidolla systeemisen hoidon perusteella. Sädehoidosta tulee merkittävä terapeuttinen väline NSCLC-potilaille, joilla on aivoetäpesäkkeitä ja jotka eivät sovellu kohdennettuun hoitoon tai etenevä intrakraniaalinen post-kohdennettu hoito. potilaille, joilla on oireettomia aivometastaaseja ja joilla ei ole systeemisiä hoitovaihtoehtoja. Vaikka useiden aivometastaasien (≥4) standardihoito on edelleen kiistanalainen.

WBRT:tä on käytetty yleisenä hoitona useiden aivometastaasien hoidossa, mikä pidentää potilaiden eloonjäämisaikaa 6 kuukauteen[8]. Mutta WBRT:llä on neurotoksisia vaikutuksia, erityisesti muistiin ja oppimiseen vaikuttavaa kognitiivista heikkenemistä[9, 10]. Tämä kognitiivinen heikkeneminen johtuu pääasiassa hippokampuksen vaurioista, jotka ovat keskeinen oppimisen ja muistin alue[11]. RTOG0933- ja NRG Oncology CC001 -tutkimukset ovat osoittaneet, että HA-WBRT suojaa tehokkaasti kognitiivisia toimintoja ja parantaa elämänlaatua potilailla, joilla on aivometastaaseja [12, 13]. Lisäksi, kun otetaan huomioon normaalin aivokudoksen siedetty annos, WBRT-annos oli pieni (30Gy/10F) ja kallonsisäinen paikallinen kontrolli oli vain 60 %[14]. Merkittävä RTOG9508-tutkimus on osoittanut, että WBRT yhdessä tehostettujen etäpesäkkeiden kanssa voi parantaa paikallista kallonsisäistä kontrollia[15-19].

Prokic et ai. raportoi, että samanaikainen integroitu tehostus WBRT:n aikana (WBRT+SIB) osoitti hippokampuksen säästämistä ja fraktioinnin biologisia etuja verrattuna peräkkäiseen integroituun tehostukseen[20]. Sädehoitotekniikoiden edistyminen on johtanut innovatiiviseen HA-WBRT+SIB-strategiaan, joka tuottaa suurempia annoksia olemassa oleviin etäpesäkkeisiin ja minimoi hippokampuksen säteilyaltistuksen. Kuitenkin näyttö HA-WBRT+SIB:n käytöstä useissa (≥4) NSCLC:n aivometastaaseissa on edelleen riittämätön. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia HA-WBRT+SIB:n tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on useita aivometastaaseja NSCLC:ssä.

Menetelmä Potilaspopulaatio Tämä on prospektiivinen, yhden keskuksen ja yhden haaran vaiheen II kliininen tutkimus, joka on saanut Nanjingin lääketieteellisen yliopiston syöpäsairaalan (Jiangsu Cancer Hospital) eettisen komitean hyväksynnän ja joka on suoritettu Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Jokaiselta osallistujalta hankittiin tietoinen suostumus ennen tutkimuksen aloittamista.

Tuleva kohortti koostui potilaista, joille tehtiin HA-WBRT + SIB Jiangsun syöpäsairaalan säteilyonkologian osastolla. Tukikelpoiset potilaat olivat aikuisia (18–75-vuotiaita), joilla oli diagnosoitu NSCLC ja joiden KPS (Karnofskyn suorituskykytila) ≥70, vähintään neljä aivoetastaakkaa, jotka näkyivät MRI:ssä (magneettikuvaus) 5 mm:n marginaalin ulkopuolella kahdenvälisen hippokampuksen ympärillä, ei sovellu kohdennettuun hoitoon tai etenevään intrakraniaaliseen kohdennetun hoidon jälkeiseen hoitoon. Sopimattomilla osallistujilla oli aiemmin ollut sairauksia, jotka vaikuttavat kognitiiviseen toimintaan (mukaan lukien mielisairaus, aivovamma ja Alzheimerin tauti), muita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, hallitsematonta systeemistä sairautta, hallitsemattomia vakavan sairauden ekstrakraniaalisia alueita ja he olivat sopivia kohdennettuun hoitoon.

Kontrolliryhmä (retrospektiivinen WBRT-kohortti): Ensinnäkin tunnistettiin yhteensä 741 sädehoitoa saanutta aivoetastaasseista henkilöä. 688 sopimatonta potilasta suljettiin sitten pois. Tämän seurauksena 53 potilasta, jotka saivat tavanomaista WBRT:tä, valittiin takautuvasti tammikuun 2017 ja joulukuun 2020 välisenä aikana ja täyttivät tulevan HA-WBRT+SIB-kohortin mukaan- ja poissulkemiskriteerit (Kuva 1 Vuokaavio).

Kerätyt kliiniset patologiset tiedot sisälsivät iän, sukupuolen, aivometastaasien lukumäärän ja pisimmät halkaisijat, patologisen tyypin, ekstrakraniaaliset etäpesäkkeet, KPS-pisteet, aiempi aivometastaasien hoito ja aikaisempi kohdennettu hoito.

HA-WBRT+SIB:n sädehoidon suunnittelu Potilaat skannasivat 1 mm:n paksuisen koko aivoalueen suunnittelun TT:n (tietokonetomografia) termoplastisella maskin immobilisaatiolla. Hippokampuksen ääriviivojen rajaamiseksi RTOG0933:een perustuen 3,0T aivojen MRI T1-kontrastilla suoritettiin kaksi päivää ennen CT:n suunnittelua ja se rekisteröitiin tiukasti CT-skannauksilla (lisäkuva 1). GTV-aivometastaasit (metastaasien kokonaistilavuus kasvain) sisälsivät magneettikuvauksessa näkyvät kallonsisäiset kasvainleesiot. PTV-aivometastaasien tunnistamiseksi (suunniteltu metastaasien kohdetilavuus), GTV-aivometastaasien jälkeen seurasi tasainen 1 mm:n laajeneminen. Hippokampuksen ympärillä oleva 5 mm:n kolmiulotteinen reuna toimi HAR-alueena (Hippokampuksen välttämisalue). Potilaat, joilla oli useita NSCLC-etäpesäkkeitä aivoissa, saivat HA-WBRT:tä (30 Gy 12 fraktiossa, hippokampuksen tilavuuden Dmax ≤ 17 Gy, hippokampuksen tilavuuden keskiarvo ≤ 12 Gy) ja SIB:n 48 Gy:lla 12 fraktiossa. Määrätty annos kattoi 95 % isodoosista. Eclipse v15.5 -ohjelmisto (Varian, USA) helpotti hoitosuunnitelmalaskelmia. Kaksikymmentäkolme potilasta (100 %) HA-WBRT+SIB-kohortista hoidettiin ei-yhtenäisellä IMRT:llä (intensiteettimoduloitu sädehoito), joka oli suunniteltu yhdeksällä homogeenisella kentällä. WBRT-kohortissa käytettyjä sädehoitotekniikoita ovat perinteinen 2-ulotteinen suunnittelu (6,5 %) ja kolmiulotteinen TT:hen perustuva suunnittelu (93,5 %). Hoito annettiin käyttäen TureBeam lineaarikiihdytintä (Varian, USA) 6-MV FFF-röntgentilassa. Hausdorff-etäisyys PTV-aivometastaasien ja kahdenvälisten hippokampusten välillä mitattiin käyttämällä Velocityä (Varian, USA).

Seuranta ja tutkimuksen päätepiste Mahdolliselle HA-WBRT+SIB-kohortille tehtiin 3,0T MRI-skannaukset, jotka arvioitiin RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastas) -kriteerien mukaisesti. Säännöllisiä seurantakäyntejä tehtiin 3 kuukauden välein sädehoidon jälkeen, ja niihin sisältyi fyysisiä tutkimuksia, rintakehän ja vatsan TT-skannauksia, aivojen MRI:tä, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksia ja toksisuusarviointeja CTCAE5.0:n kautta. (Haitallisten tapahtumien yleiset terminologiakriteerit 5.0). Kognitiiviset päätetapahtumat arvioitiin käyttämällä HVLT-R DR -pistemäärää lähtötilanteessa ja sitten 2 ja 4 kuukauden kuluttua HA-WBRT+SIB:stä.

WBRT-retrospektiivisen kohortin seurantakäynnit olivat noin kolmen kuukauden välein (kliinisen käytännön mukaan), mukaan lukien fyysinen tutkimus, rintakehän ja vatsan TT-skannaukset, aivojen MRI ja laboratoriotutkimukset.

Ensisijainen päätetapahtuma: kallonsisäinen paikallinen etenemisvapaa eloonjäämisaika (iLPFS) määritettiin ajanjaksona HA-WBRT+SIB:n aloittamisesta kuolemaan, olemassa olevien kallonsisäisten etäpesäkkeiden etenemiseen tai viimeiseen seurantaan. Intrakraniaalinen etenemisvapaa eloonjäämisaika (iPFS) mitattiin HA-WBRT+SIB:n aloittamisesta olemassa oleviin tai uusiin metastaaseihin kallonsisäiseen etenemiseen, kuolemaan tai viimeiseen seurantaan. Kognitiivinen toiminta mitattiin suhteellisella muutoksella HVLT-R DR -pisteissä HA-WBRT+SIB:n alusta 4 kuukauteen HA-WBRT+SIB:n alkamisen jälkeen. Toissijainen päätepiste: OS (kokonaiseloonjääminen) kuvattiin aikana säteilyn aloittamisesta viimeiseen seurantaan tai kuolemaan. Paikallisen intrakraniaalisen vajaatoiminnan kumulatiivinen ilmaantuvuus mitattiin olemassa olevien kallonsisäisten metastaasien etenemisenä. Intrakraniaalisen vajaatoiminnan kumulatiivinen ilmaantuvuus kuvattiin olemassa olevien tai uusien aivometastaasien etenemisenä.

Tilastollinen analyysi R-ohjelmisto (versio 4.1.0; R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta) käytettiin kaikissa tilastollisissa analyyseissä. Propensity score matching (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), paksuuden koko 0,01, mukautettu muuttujien, kuten iän, sukupuolen, KPS-pisteiden, aivoetastaasien lukumäärän ja pisimpien halkaisijoiden mukaan, kallon ulkopuolisten etäpesäkkeiden tila, aikaisempi aivometastaasien hoito ja aikaisempi kohdennettu hoito. iLPFS:n ja iPFS:n eloonjäämiskäyrä piirrettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Ja HA-WBRT+SIB-kohorttia ja WBRT-kohorttia verrattiin log-rank-testillä. Aalen-Johansenin estimaattori arvioi paikallisen kallonsisäisen vajaatoiminnan ja kallonsisäisen vajaatoiminnan kumulatiivisen ilmaantuvuuden kumulatiivisen ilmaantuvuuden osalta ottaen huomioon kuoleman kilpailevana riskinä. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin arvoon P < 0,05.