Radioterapia de todo el cerebro para evitar el hipocampo con refuerzo integrado simultáneo para las evacuaciones intestinales de NSCLC

Introducción El cáncer de pulmón tiene altas tasas de incidencia y mortalidad. El NSCLC es la forma más prevalente y representa el 85 % de todos los casos de cáncer de pulmón y aproximadamente el 40 % de los individuos desarrollan metástasis cerebrales durante la enfermedad [1-4]. Con los avances en terapias como la terapia dirigida y la inmunoterapia, la incidencia de metástasis cerebrales ha aumentado paralelamente al aumento de las tasas de supervivencia del NSCLC [5]. Y los pacientes con NSCLC con metástasis cerebrales sólo tienen 2 o 3 meses de supervivencia natural[6]. Por tanto, es urgente mejorar el pronóstico y el control intracraneal de los pacientes con NSCLC con metástasis cerebrales.

Los pacientes con metástasis cerebrales de NSCLC deben ser tratados con tratamiento local sobre la base del tratamiento sistémico. Para los pacientes de NSCLC con metástasis cerebrales que no son aptos para la terapia dirigida o con terapia posdirigida intracraneal progresiva, la radioterapia surge como una terapia terapéutica importante [7]. La radiocirugía estereotáctica (SRS) sola debe ofrecerse a pacientes con una a tres metástasis cerebrales no resecadas. para pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y sin opciones de terapia sistémica. Si bien el tratamiento estándar para metástasis cerebrales múltiples (≥4) sigue siendo controvertido.

La WBRT se utiliza como terapia común en múltiples metástasis cerebrales y prolonga la supervivencia de los pacientes a 6 meses [8]. Pero la WBRT tiene efectos neurotóxicos, en particular un deterioro cognitivo que afecta la memoria y el aprendizaje [9, 10]. Este deterioro cognitivo se atribuye principalmente al daño del hipocampo, una región crucial para el aprendizaje y la memoria[11]. Los ensayos RTOG0933 y NRG Oncology CC001 han demostrado que HA-WBRT salvaguarda eficazmente la función cognitiva y mejora la calidad de vida en pacientes con metástasis cerebrales [12, 13]. Además, considerando la dosis tolerada de tejido cerebral normal, la dosis de WBRT fue baja (30Gy/10F) con solo un 60% de tasa de control local intracraneal[14]. El histórico ensayo RTOG9508 ha demostrado que la WBRT en combinación con metástasis potenciadas puede mejorar el control intracraneal local [15-19].

Prokic et al. informaron que el refuerzo integrado simultáneo durante WBRT (WBRT + SIB) demostró una preservación del hipocampo superior y beneficios biológicos del fraccionamiento sobre el refuerzo integrado secuencial [20]. Los avances en las técnicas de radioterapia han dado lugar a la innovadora estrategia HA-WBRT+SIB, que administra dosis más altas a las metástasis existentes y minimiza la exposición a la radiación en el hipocampo. Sin embargo, la evidencia para la aplicación de HA-WBRT+SIB en múltiples (≥4) metástasis cerebrales de NSCLC sigue siendo insuficiente. Por tanto, este estudio tiene como objetivo investigar la eficacia y seguridad de HA-WBRT+SIB en pacientes con múltiples metástasis cerebrales de NSCLC.

Método Población de pacientes Este es un estudio clínico de fase II prospectivo, unicéntrico y de un solo brazo, que recibió la aprobación del Comité de Ética del Hospital Oncológico Afiliado a la Universidad Médica de Nanjing (Hospital Oncológico de Jiangsu) y se realizó siguiendo los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado de cada participante antes del inicio del estudio.

La cohorte prospectiva estuvo formada por pacientes que se sometieron a HA-WBRT + SIB en el Departamento de Oncología Radioterápica del Hospital Oncológico de Jiangsu. Los pacientes elegibles eran adultos (de 18 a 75 años) diagnosticados con NSCLC, con un KPS (estado funcional de Karnofsky) ≥70, al menos cuatro metástasis cerebrales visibles en MRI (resonancia magnética) fuera de un margen de 5 mm alrededor de los hipocampos bilaterales, no es adecuado para terapia dirigida o terapia posdirigida intracraneal progresiva. Los participantes no elegibles tenían antecedentes de afecciones que afectaban la función cognitiva (incluidas enfermedades mentales, traumatismos cerebrales y enfermedad de Alzheimer), otros tumores malignos primarios, enfermedades sistémicas no controladas, sitios extracraneales no controlados de enfermedad grave y aptos para terapia dirigida.

El grupo de control (la cohorte WBRT retrospectiva): en primer lugar, se identificaron un total de 741 individuos con metástasis cerebrales que habían recibido radioterapia. Luego se excluyeron 688 pacientes no aptos. Como consecuencia, se seleccionaron retrospectivamente 53 pacientes que recibieron WBRT convencional entre enero de 2017 y diciembre de 2020, cumpliendo con los criterios de inclusión y exclusión de la cohorte prospectiva HA-WBRT+SIB (Figura 1 Diagrama de flujo).

Los datos clínico-patológicos recopilados incluyeron edad, sexo, número y diámetros más largos de metástasis cerebrales, tipo patológico, estado de metástasis extracraneales, puntuación KPS, tratamiento previo de metástasis cerebrales y terapia dirigida previa.

Planificación del tratamiento de radiación de HA-WBRT + SIB Los pacientes escanearon la planificación por TC (tomografía computarizada) de toda la región del cerebro con un espesor de 1 mm mediante inmovilización con máscara termoplástica. Para delinear el contorno del hipocampo según RTOG0933, se realizó una resonancia magnética cerebral de 3.0T con contraste T1 dos días antes de planificar la TC y se registró rígidamente con las tomografías computarizadas (Figura 1 complementaria). Las metástasis cerebrales GTV (volumen bruto de metástasis tumorales) abarcaban lesiones tumorales intracraneales visibles en la resonancia magnética. Para identificar las metástasis cerebrales de PTV (volumen objetivo planificado de metástasis), las metástasis cerebrales de GTV fueron seguidas posteriormente por una expansión uniforme de 1 mm. Un borde tridimensional de 5 mm alrededor del hipocampo sirvió como HAR (región de evitación del hipocampo). Los pacientes con múltiples metástasis cerebrales de NSCLC recibieron HA-WBRT (30 Gy en 12 fracciones, Dmax del volumen del hipocampo ≤ 17 Gy, Dmedia del volumen del hipocampo ≤ 12 Gy) y un SIB con 48 Gy en 12 fracciones. La dosis prescrita cubría el 95% de isodosis. El software Eclipse v15.5 (Varian, EE. UU.) facilitó los cálculos del plan de tratamiento. Veintitrés pacientes (100%) en la cohorte HA-WBRT+SIB fueron tratados con IMRT (radioterapia de intensidad modulada) no coplanar diseñada con nueve campos homogéneos. Las técnicas de radioterapia utilizadas en la cohorte WBRT incluyen planificación bidimensional tradicional (6,5%) y planificación tridimensional basada en TC (93,5%). El tratamiento se administró utilizando un acelerador lineal TureBeam (Varian, EE. UU.) en modo de rayos X FFF ​​de 6 MV. La distancia de Hausdorff entre las metástasis cerebrales de PTV y los hipocampos bilaterales se midió utilizando Velocity (Varian, EE. UU.).

Seguimiento y criterio de valoración del estudio La cohorte prospectiva HA-WBRT+SIB se sometió a exploraciones por resonancia magnética de 3.0T para ser evaluadas siguiendo los criterios RANO-BM (Evaluación de respuesta en metástasis cerebrales neurooncológicas). Se realizaron visitas de seguimiento periódicas cada 3 meses después de la radioterapia, que incluyeron exámenes físicos, tomografías computarizadas de tórax y abdomen, resonancias magnéticas cerebrales, pruebas de laboratorio y otros exámenes y evaluaciones de toxicidad mediante CTCAE5.0. (Criterios de terminología común para eventos adversos 5.0). Los criterios de valoración cognitivos se evaluaron utilizando la puntuación HVLT-R DR al inicio y luego a los 2 y 4 meses después de HA-WBRT+SIB.

Las visitas de seguimiento para la cohorte retrospectiva de WBRT fueron aproximadamente cada tres meses (según la práctica clínica), e incluyeron examen físico, tomografías computarizadas de tórax y abdomen, resonancia magnética cerebral y pruebas de laboratorio.

Criterio de valoración principal: el tiempo de supervivencia libre de progresión local intracraneal (iLPFS) se determinó como el tiempo desde el inicio de HA-WBRT + SIB hasta la muerte, la progresión de las metástasis intracraneales existentes o el último seguimiento. El tiempo de supervivencia libre de progresión intracraneal (iPFS) se midió desde el inicio de HA-WBRT + SIB hasta la progresión intracraneal de metástasis nuevas o existentes, la muerte o el último seguimiento. La función cognitiva se midió mediante el cambio relativo en la puntuación HVLT-R DR desde el inicio de HA-WBRT+SIB hasta 4 meses después del inicio de HA-WBRT+SIB. Criterio de valoración secundario: la SG (supervivencia general) se describió como el tiempo desde el inicio de la radiación hasta el último seguimiento o la muerte. La incidencia acumulada de insuficiencia intracraneal local se midió como la progresión de las metástasis intracraneales existentes. La incidencia acumulada de insuficiencia intracraneal se describió como la progresión de metástasis intracerebral existentes o nuevas.

Software de análisis estadístico R (versión 4.1.0; Para todos los análisis estadísticos se utilizó la Fundación R para Computación Estadística, Viena, Austria. Emparejamiento por puntuación de propensión (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), con un tamaño de calibre de 0,01, ajustado por variables como edad, sexo, puntuaciones KPS, número y diámetros más largos de metástasis cerebrales. estado de metástasis extracraneales, tratamiento previo de metástasis cerebrales y terapia dirigida previa. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para dibujar la curva de supervivencia de iLPFS y iPFS. Y la cohorte HA-WBRT+SIB y la cohorte WBRT se compararon mediante una prueba de rango logarítmico. La incidencia acumulada de insuficiencia intracraneal local y de insuficiencia intracraneal se estimó mediante el estimador de Aalen-Johansen, considerando la muerte como un riesgo competitivo. La significación estadística se estableció en P <0,05.