Hippocampus-unngåelse av hele hjernen strålebehandling med samtidig integrert boost for BMs av NSCLC

Introduksjon Lungekreft har høy forekomst og dødelighet. NSCLC er den mest utbredte formen og står for 85 % av alle lungekrefttilfeller med omtrent 40 % av individene som utvikler hjernemetastaser under sykdommen [1-4]. Med fremskritt innen terapier som målrettet terapi og immunterapi, har forekomsten av hjernemetastaser økt parallelt med en økning i overlevelsesraten for NSCLC [5]. Og NSCLC-pasienter med hjernemetastaser bare 2 til 3 måneders naturlig overlevelse[6]. Derfor haster det å forbedre prognosen og intrakraniell kontroll av NSCLC-pasienter med hjernemetastaser.

Hjernemetastasepasienter med NSCLC bør behandles med lokal behandling på grunnlag av systemisk behandling. For pasienter med NSCLC med hjernemetastaser som ikke er egnet for målrettet terapi eller med progredierende intrakraniell postmålrettet terapi, fremstår strålebehandling som et betydelig terapeutisk middel. for pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser og ingen systemiske terapialternativer. Mens standardbehandlingen for multiple hjernemetastaser (≥4) fortsatt er kontroversiell.

WBRT brukes til å være en vanlig terapi ved multiple hjernemetastaser som forlenger pasientens overlevelse til 6 måneder[8]. Men WBRT kommer med nevrotoksiske effekter, spesielt kognitiv svikt som påvirker hukommelse og læring [9, 10]. Denne kognitive nedgangen tilskrives hovedsakelig skade på hippocampus, en avgjørende region for læring og hukommelse[11]. RTOG0933- og NRG Oncology CC001-studiene har vist at HA-WBRT effektivt ivaretar kognitiv funksjon og forbedrer livskvaliteten hos pasienter med hjernemetastaser [12, 13]. Videre, med tanke på den tolererte dosen av normalt hjernevev, var dosen av WBRT lav (30Gy/10F) med bare 60 % intrakraniell lokal kontrollrate [14]. Den landemerke RTOG9508-studien har vist at WBRT i kombinasjon med forsterkede metastaser kan forbedre lokal intrakraniell kontroll [15-19].

Prokic et al. rapporterte at den samtidige integrerte boosten under WBRT (WBRT+SIB) viste overlegne hippocampussparende og biologiske fordeler ved fraksjonering fremfor sekvensiell integrert boost[20]. Fremskritt innen strålebehandlingsteknikker har ført til den innovative HA-WBRT+SIB-strategien, som leverer høyere doser til eksisterende metastaser samtidig som strålingseksponering til hippocampus minimeres. Imidlertid er bevis for bruk av HA-WBRT+SIB i flere (≥4) hjernemetastaser av NSCLC fortsatt utilstrekkelig. Derfor har denne studien som mål å undersøke effektiviteten og sikkerheten til HA-WBRT+SIB hos pasienter med flere hjernemetastaser av NSCLC.

Metode Pasientpopulasjon Dette er en prospektiv, enkeltsenter- og enarms fase II klinisk studie, som har mottatt den etiske komiteens godkjenning fra Nanjing Medical University Affiliated Cancer Hospital (Jiangsu Cancer Hospital) og utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen. Informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker før studiestart.

Den potensielle kohorten besto av pasienter som gjennomgikk HA-WBRT + SIB ved avdelingen for strålingsonkologi, Jiangsu Cancer Hospital. Kvalifiserte pasienter var voksne (i alderen 18-75 år) diagnostisert med NSCLC, med en KPS (Karnofsky ytelsesstatus) ≥70, minst fire hjernemetastaser synlige på MR (magnetisk resonansavbildning) utenfor en 5-mm margin rundt den bilaterale hippocampi, ikke egnet for målrettet terapi eller progredierende intrakraniell postmålrettet terapi. Ikke-kvalifiserte deltakere hadde en historie med tilstander som påvirker kognitiv funksjon (inkludert psykiske lidelser, hjernetraumer og Alzheimers sykdom), andre primære ondartede svulster, ukontrollert systemisk sykdom, ukontrollerte ekstrakranielle steder med grov sykdom og egnet for målrettet terapi.

Kontrollgruppen (den retrospektive WBRT-kohorten): For det første ble totalt 741 individer med hjernemetastaser som hadde mottatt strålebehandling identifisert. 688 uegnede pasienter ble da ekskludert. Som en konsekvens ble 53 pasienter som mottok konvensjonell WBRT retrospektivt selektert mellom januar 2017 og desember 2020, og møtte inklusjons- og eksklusjonskriteriene til den potensielle HA-WBRT+SIB-kohorten (Figur 1 Flytskjema).

Klinisk patologiske data som ble samlet inn inkluderte alder, kjønn, antall og lengste diametre av hjernemetastaser, patologisk type, ekstrakranielle metastasestatus, KPS-score, tidligere behandling av hjernemetastaser og tidligere målrettet terapi.

Strålebehandlingsplanlegging av HA-WBRT+SIB Pasienter skannet planlegging av CT (computertomografi) av hele hjerneområdet med en tykkelse på 1 mm ved immobilisering av termoplastisk maske. For å avgrense hippocampus kontur basert på RTOG0933, ble 3.0T hjerne-MR med T1-kontrast utført to dager før planlegging av CT og koregistrert med CT-skanninger strengt (tilleggsfigur 1). GTVbrain-metastasene (Brutto tumorvolum av metastaser) omfattet intrakranielle tumorlesjoner som var synlige på MR. For å identifisere PTVbrain-metastaser (Planlagt målvolum av metastaser), ble GTVbrain-metastaser deretter fulgt av en jevn 1 mm ekspansjon. En 5 mm tredimensjonal kant rundt hippocampus fungerte som HAR (Hippocampal avoidance region). Pasienter med flere hjernemetastaser av NSCLC fikk HA-WBRT (30Gy i 12 fraksjoner, Dmax av hippocampusvolumet ≤ 17 Gy, Dmean av hippocampusvolumet ≤ 12Gy) og en SIB med 48Gy i 12 fraksjoner. Den foreskrevne dosen dekket 95 % isodose. Eclipse v15.5-programvare (Varian, USA) gjorde det lettere å beregne behandlingsplaner. Tjuetre pasienter (100 %) i HA-WBRT+SIB-kohorten ble behandlet med ikke-koplanar IMRT (intensitetsmodulert strålebehandling) designet med ni homogene felt. Stråleterapiteknikkene som brukes i WBRT-kohorten inkluderer tradisjonell 2-dimensjonal planlegging (6,5 %) og 3-dimensjonal planlegging basert på CT (93,5 %). Behandlingen ble administrert ved bruk av en TureBeam lineær akselerator (Varian, USA) i 6-MV FFF røntgenmodus. Hausdorffavstand mellom PTV-hjernemetastaser og bilateral hippocampi ble målt ved bruk av Velocity (Varian, USA).

Oppfølging og studieendepunkt Den potensielle HA-WBRT+SIB-kohorten gjennomgikk 3.0T MR-skanninger for å bli evaluert etter RANO-BM-kriterier (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases). Regelmessige oppfølgingsbesøk forekom hver tredje måned etter strålebehandling, inkludert fysiske undersøkelser, CT-skanninger av bryst og mage, hjerne-MR, laboratorietester og andre undersøkelser og toksisitetsvurderinger via CTCAE5.0 (Felles terminologikriterier for uønskede hendelser 5.0). Kognitive endepunkter ble vurdert ved å bruke HVLT-R DR-skåren ved baseline og deretter 2 og 4 måneder etter HA-WBRT+SIB.

Oppfølgingsbesøk for den retrospektive WBRT-kohorten var omtrent hver tredje måned (i henhold til klinisk praksis), inkludert fysisk undersøkelse, CT-skanninger av bryst og mage, hjerne-MR og laboratorietester.

Primært endepunkt: Intrakraniell lokal progresjonsfri overlevelsestid (iLPFS) ble bestemt som tiden fra HA-WBRT+SIB initiering til død, eksisterende intrakraniell metastaseprogresjon eller siste oppfølging. Intrakraniell progresjonsfri overlevelsestid (iPFS) ble målt fra HA-WBRT+SIB initiering til eksisterende eller nye metastaser intrakraniell progresjon, død eller siste oppfølging. Kognitiv funksjon ble målt ved den relative endringen i HVLT-R DR-skåre fra starten av HA-WBRT+SIB til 4 måneder etter starten av HA-WBRT+SIB. Sekundært endepunkt: OS (Overall survival) ble beskrevet som tiden fra påbegynt stråling til siste oppfølging eller død. Den kumulative forekomsten av lokal intrakraniell svikt ble målt som progresjonen av eksisterende intrakranielle metastaser. Kumulativ forekomst av intrakraniell svikt ble beskrevet som progresjon av eksisterende eller nye intracerebrale metastaser.

Statistisk analyse R-programvare (versjon 4.1.0; R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike) ble brukt for alle statistiske analyser. Tilbøyelighetsscore-tilpasning (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), med en skyvestørrelse på 0,01, justert for variabler som alder, kjønn, KPS-score, antall og lengste diametre av hjernemetastaser, ekstrakranielle metastasestatus, tidligere behandling av hjernemetastaser og tidligere målrettet terapi. Kaplan-Meier-metoden ble brukt til å tegne overlevelseskurven til iLPFS og iPFS. Og HA-WBRT+SIB-kohort og WBRT-kohort ble sammenlignet med log-rank test. Kumulativ forekomst av lokal intrakraniell svikt og intrakraniell svikt ble estimert for kumulativ forekomst av Aalen-Johansen-estimatoren, og vurderte død som en konkurrerende risiko. Statistisk signifikans ble satt til P < 0,05.