Radioterapia dell'intero cervello che evita l'ippocampo con potenziamento integrato simultaneo per i BM del NSCLC

Introduzione Il cancro del polmone ha un'incidenza e un tasso di mortalità elevati. Il NSCLC è la forma più diffusa e rappresenta l'85% di tutti i casi di cancro al polmone, con circa il 40% dei soggetti che sviluppano metastasi cerebrali durante la malattia[1-4]. Con i progressi nelle terapie come la terapia mirata e l'immunoterapia, l'incidenza delle metastasi cerebrali è aumentata parallelamente all'aumento dei tassi di sopravvivenza del NSCLC[5]. E i pazienti con NSCLC con metastasi cerebrali hanno solo 2 o 3 mesi di sopravvivenza naturale[6]. Pertanto, è urgente migliorare la prognosi e il controllo intracranico dei pazienti con NSCLC con metastasi cerebrali.

I pazienti con metastasi cerebrali affetti da NSCLC devono essere trattati con un trattamento locale sulla base del trattamento sistemico. Per i pazienti affetti da NSCLC con metastasi cerebrali che non sono idonei per una terapia mirata o con terapia intracranica post-mirata in progressione, la radioterapia emerge come una terapia terapeutica significativa[7]. La radiochirurgia stereotassica (SRS) da sola dovrebbe essere offerta ai pazienti con da una a tre metastasi cerebrali non resecate per i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e senza opzioni terapeutiche sistemiche. Mentre il trattamento standard per metastasi cerebrali multiple (≥4) rimane controverso.

La WBRT è utilizzata come terapia comune nelle metastasi cerebrali multiple, prolungando la sopravvivenza dei pazienti a 6 mesi[8]. Ma la WBRT comporta effetti neurotossici, in particolare un deterioramento cognitivo che colpisce la memoria e l’apprendimento[9, 10]. Questo declino cognitivo è principalmente attribuito al danno dell'ippocampo, una regione cruciale per l'apprendimento e la memoria[11]. Gli studi RTOG0933 e NRG Oncology CC001 hanno dimostrato che HA-WBRT salvaguarda efficacemente la funzione cognitiva e migliora la qualità della vita nei pazienti con metastasi cerebrali[12, 13]. Inoltre, considerando la dose tollerata del tessuto cerebrale normale, la dose di WBRT era bassa (30 Gy/10 F) con un tasso di controllo locale intracranico pari solo al 60%[14]. Lo studio RTOG9508, punto di riferimento, ha dimostrato che la WBRT in combinazione con metastasi potenziate può migliorare il controllo intracranico locale[15-19].

Prokic et al. hanno riferito che il potenziamento integrato simultaneo durante la WBRT (WBRT+SIB) ha dimostrato un risparmio dell'ippocampo e benefici biologici del frazionamento superiori rispetto al potenziamento integrato sequenziale[20]. I progressi nelle tecniche di radioterapia hanno portato all’innovativa strategia HA-WBRT+SIB, che somministra dosaggi più elevati alle metastasi esistenti riducendo al minimo l’esposizione alle radiazioni all’ippocampo. Tuttavia, le prove a favore dell’applicazione di HA-WBRT+SIB in metastasi cerebrali multiple (≥4) di NSCLC rimangono insufficienti. Pertanto, questo studio si propone di indagare l'efficacia e la sicurezza di HA-WBRT+SIB in pazienti con metastasi cerebrali multiple di NSCLC.

Metodo Popolazione di pazienti Si tratta di uno studio clinico di fase II prospettico, a centro singolo e a braccio singolo, che ha ricevuto l'approvazione del comitato etico dell'ospedale oncologico affiliato dell'Università medica di Nanjing (Jiangsu Cancer Hospital) ed è stato eseguito seguendo i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato è stato ottenuto da ciascun partecipante prima dell'inizio dello studio.

La potenziale coorte era composta da pazienti sottoposti a HA-WBRT + SIB presso il Dipartimento di Radioterapia Oncologica, Jiangsu Cancer Hospital. I pazienti eleggibili erano adulti (di età compresa tra 18 e 75 anni) con diagnosi di NSCLC, con un KPS (stato di prestazione Karnofsky) ≥ 70, almeno quattro metastasi cerebrali visibili alla MRI (risonanza magnetica) al di fuori di un margine di 5 mm attorno all'ippocampo bilaterale, non adatto per la terapia mirata o per la terapia intracranica post-mirata in progressione. I partecipanti non idonei avevano una storia di condizioni che influenzavano la funzione cognitiva (tra cui malattie mentali, traumi cerebrali e morbo di Alzheimer), altri tumori maligni primari, malattie sistemiche non controllate, siti extracranici non controllati di malattia grave e idonei per una terapia mirata.

Il gruppo di controllo (la coorte retrospettiva WBRT): in primo luogo, sono stati identificati un totale di 741 individui con metastasi cerebrali che avevano ricevuto radioterapia. Sono stati quindi esclusi 688 pazienti non idonei. Di conseguenza, 53 pazienti che hanno ricevuto WBRT convenzionale sono stati selezionati retrospettivamente tra gennaio 2017 e dicembre 2020, soddisfacendo i criteri di inclusione ed esclusione della potenziale coorte HA-WBRT+SIB (Figura 1 Diagramma di flusso).

I dati clinicopatologici raccolti includevano età, sesso, numero e diametro massimo delle metastasi cerebrali, tipo patologico, stato delle metastasi extracraniche, punteggio KPS, precedente trattamento delle metastasi cerebrali e precedente terapia mirata.

Pianificazione del trattamento con radiazioni di pazienti HA-WBRT+SIB sottoposti a scansione TC (tomografia computerizzata) di pianificazione dell'intera regione del cervello con uno spessore di 1 mm mediante immobilizzazione con maschera termoplastica. Per delineare il contorno dell'ippocampo basato su RTOG0933, la risonanza magnetica cerebrale da 3,0 T con contrasto T1 è stata eseguita due giorni prima della pianificazione della TC e coregistrata rigidamente con scansioni TC (Figura 1 supplementare). Le metastasi GTVbrain (volume lordo del tumore delle metastasi) comprendevano lesioni tumorali intracraniche visibili alla risonanza magnetica. Per identificare le metastasi di PTVbrain (volume target pianificato delle metastasi), le metastasi di GTVbrain sono state successivamente seguite da un'espansione uniforme di 1 mm. Un bordo tridimensionale di 5 mm attorno all'ippocampo fungeva da HAR (regione di evitamento dell'ippocampo). I pazienti con metastasi cerebrali multiple da NSCLC hanno ricevuto HA-WBRT (30Gy in 12 frazioni, Dmax del volume dell'ippocampo ≤ 17 Gy, Dmedia del volume dell'ippocampo ≤ 12 Gy) e un autolesionismo con 48 Gy in 12 frazioni. La dose prescritta copriva il 95% dell’isodose. Il software Eclipse v15.5 (Varian, USA) ha facilitato i calcoli del piano di trattamento. Ventitré pazienti (100%) nella coorte HA-WBRT+SIB sono stati trattati con IMRT non complanare (radioterapia ad intensità modulata) progettata con nove campi omogenei. Le tecniche di radioterapia utilizzate nella coorte WBRT includono la pianificazione bidimensionale tradizionale (6,5%) e la pianificazione tridimensionale basata su TC (93,5%). Il trattamento è stato somministrato utilizzando un acceleratore lineare TureBeam (Varian, USA) in modalità raggi X FFF ​​da 6 MV. La distanza di Hausdorff tra le metastasi PTVbrain e gli ippocampi bilaterali è stata misurata utilizzando Velocity (Varian, USA).

Follow-up ed endpoint dello studio La potenziale coorte HA-WBRT+SIB è stata sottoposta a scansioni MRI da 3,0 T per essere valutata secondo i criteri RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases). Visite di follow-up regolari si sono svolte ogni 3 mesi dopo la radioterapia, comprendendo esami fisici, scansioni TC del torace e dell'addome, risonanza magnetica cerebrale, test di laboratorio e altri esami e valutazioni di tossicità tramite CTCAE5.0 (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi 5.0). Gli endpoint cognitivi sono stati valutati utilizzando il punteggio HVLT-R DR al basale e poi a 2 e 4 mesi dopo HA-WBRT+SIB.

Le visite di follow-up per la coorte retrospettiva WBRT erano circa ogni tre mesi (secondo la pratica clinica), comprendenti esame fisico, scansioni TC del torace e dell'addome, risonanza magnetica cerebrale e test di laboratorio.

Endpoint primario: il tempo di sopravvivenza libero da progressione locale intracranico (iLPFS) è stato determinato come il tempo dall'inizio di HA-WBRT+SIB alla morte, alla progressione delle metastasi intracraniche esistenti o all'ultimo follow-up. Il tempo di sopravvivenza libero da progressione intracranica (iPFS) è stato misurato dall’inizio di HA-WBRT+SIB alla progressione intracranica di metastasi esistenti o nuove, alla morte o all’ultimo follow-up. La funzione cognitiva è stata misurata dalla variazione relativa nel punteggio HVLT-R DR dall'inizio di HA-WBRT+SIB a 4 mesi dopo l'inizio di HA-WBRT+SIB. Endpoint secondario: l'OS (sopravvivenza globale) è stata descritta come il tempo dall'inizio della radioterapia all'ultimo follow-up o al decesso. L'incidenza cumulativa dell'insufficienza intracranica locale è stata misurata come progressione delle metastasi intracraniche esistenti. L'incidenza cumulativa dell'insufficienza intracranica è stata descritta come la progressione delle metastasi intracerebrali esistenti o nuove.

Software R di analisi statistica (versione 4.1.0; Per tutte le analisi statistiche è stata utilizzata la R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Corrispondenza del punteggio di propensione (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), con una dimensione del calibro di 0,01, aggiustata per variabili come età, sesso, punteggi KPS, numero e diametri più lunghi delle metastasi cerebrali, stato di metastasi extracraniche, precedente trattamento di metastasi cerebrali e precedente terapia mirata. Per tracciare la curva di sopravvivenza di iLPFS e iPFS è stato utilizzato il metodo Kaplan-Meier. E la coorte HA-WBRT+SIB e la coorte WBRT sono state confrontate mediante test dei ranghi logaritmici. L'incidenza cumulativa dell'insufficienza intracranica locale e dell'insufficienza intracranica è stata stimata per le incidenze cumulative mediante lo stimatore Aalen-Johansen, considerando la morte come un rischio concorrente. La significatività statistica è stata fissata a P <0,05.