Radioterapia de todo o cérebro para evitar o hipocampo com reforço integrado simultâneo para BMs de NSCLC

Introdução O câncer de pulmão apresenta altas taxas de incidência e mortalidade. O NSCLC é a forma mais prevalente, responsável por 85% de todos os casos de câncer de pulmão, com aproximadamente 40% dos indivíduos desenvolvendo metástases cerebrais durante a doença[1-4]. Com os avanços em terapias como terapia direcionada e imunoterapia, a incidência de metástases cerebrais aumentou paralelamente a um aumento nas taxas de sobrevivência de NSCLC [5]. E pacientes com NSCLC com metástases cerebrais têm apenas 2 a 3 meses de sobrevida natural[6]. Portanto, é urgente melhorar o prognóstico e o controle intracraniano dos pacientes com CPNPC com metástases cerebrais.

Pacientes com metástases cerebrais de NSCLC devem ser tratados com tratamento local com base no tratamento sistêmico. Para pacientes de NSCLC com metástases cerebrais que não são adequados para terapia direcionada ou com progressão intracraniana pós-terapia direcionada, a radioterapia surge como uma terapêutica significativa[7]. A radiocirurgia estereotáxica (SRS) isoladamente deve ser oferecida a pacientes com uma a três metástases cerebrais não ressecadas. para pacientes com metástases cerebrais assintomáticas e sem opções de terapia sistêmica. Embora o tratamento padrão para múltiplas metástases cerebrais (≥4) permaneça controverso.

WBRT é usado para ser uma terapia comum em múltiplas metástases cerebrais, prolongando a sobrevida dos pacientes para 6 meses [8]. Mas a WBRT apresenta efeitos neurotóxicos, nomeadamente comprometimento cognitivo que afeta a memória e a aprendizagem[9, 10]. Este declínio cognitivo é atribuído principalmente a danos no hipocampo, uma região crucial para a aprendizagem e a memória[11]. Os ensaios RTOG0933 e NRG Oncology CC001 demonstraram que o HA-WBRT protege eficazmente a função cognitiva e melhora a qualidade de vida em pacientes com metástases cerebrais[12, 13]. Além disso, considerando a dose tolerada de tecido cerebral normal, a dose de WBRT foi baixa (30Gy/10F) com apenas 60% de taxa de controle local intracraniano [14]. O ensaio histórico RTOG9508 demonstrou que a WBRT em combinação com metástases potenciadas pode melhorar o controlo intracraniano local[15-19].

Prokic et al. relataram que o reforço integrado simultâneo durante WBRT (WBRT + SIB) demonstrou preservação superior do hipocampo e benefícios biológicos do fracionamento em relação ao reforço integrado sequencial [20]. Os avanços nas técnicas de radioterapia levaram à estratégia inovadora HA-WBRT+SIB, que fornece dosagens mais altas às metástases existentes, ao mesmo tempo que minimiza a exposição à radiação no hipocampo. No entanto, as evidências para a aplicação de HA-WBRT+SIB em múltiplas (≥4) metástases cerebrais de NSCLC permanecem insuficientes. Portanto, este estudo tem como objetivo investigar a eficácia e segurança de HA-WBRT+SIB em pacientes com múltiplas metástases cerebrais de NSCLC.

Método População de pacientes Este é um estudo clínico de fase II prospectivo, unicêntrico e de braço único, que recebeu a aprovação do Comitê de Ética do Hospital de Câncer Afiliado da Universidade Médica de Nanjing (Hospital de Câncer de Jiangsu) e realizado seguindo os princípios da Declaração de Helsinque. O consentimento informado foi obtido de cada participante antes do início do estudo.

A coorte prospectiva consistiu de pacientes submetidos a HA-WBRT + SIB no Departamento de Oncologia de Radiação do Hospital do Câncer de Jiangsu. Os pacientes elegíveis eram adultos (com idades entre 18 e 75 anos) com diagnóstico de CPNPC, com KPS (status de desempenho de Karnofsky) ≥70, pelo menos quatro metástases cerebrais visíveis na ressonância magnética (ressonância magnética) fora de uma margem de 5 mm ao redor dos hipocampos bilaterais, não é adequado para terapia direcionada ou terapia pós-direcionada intracraniana progressiva. Os participantes inelegíveis tinham histórico de condições que afetavam a função cognitiva (incluindo doença mental, trauma cerebral e doença de Alzheimer), outros tumores malignos primários, doença sistêmica não controlada, locais extracranianos não controlados de doença grave e adequados para terapia direcionada.

O grupo controle (coorte retrospectiva WBRT): Primeiramente, foi identificado um total de 741 indivíduos com metástases cerebrais que receberam radioterapia. 688 pacientes inadequados foram então excluídos. Como consequência, 53 pacientes que receberam WBRT convencional foram selecionados retrospectivamente entre janeiro de 2017 e dezembro de 2020, atendendo aos critérios de inclusão e exclusão da coorte prospectiva HA-WBRT+SIB (Figura 1 Fluxograma).

Os dados clínico-patológicos coletados incluíram idade, sexo, número e diâmetros mais longos de metástases cerebrais, tipo patológico, status de metástases extracranianas, pontuação KPS, tratamento prévio de metástases cerebrais e terapia direcionada prévia.

Planejamento de tratamento de radiação de pacientes HA-WBRT + SIB digitalizados por TC de planejamento (tomografia computadorizada) de toda a região do cérebro com espessura de 1 mm por imobilização de máscara termoplástica. Para delinear o contorno do hipocampo com base no RTOG0933, a ressonância magnética cerebral 3.0T com contraste T1 foi realizada dois dias antes do planejamento da TC e co-registrada com tomografias computadorizadas rigidamente (Figura 1 suplementar). As metástases cerebrais GTV (volume bruto de metástases tumorais) abrangeram lesões tumorais intracranianas visíveis na ressonância magnética. Para identificar as metástases cerebrais do PTV (volume alvo planejado de metástases), as metástases cerebrais do GTV foram subsequentemente seguidas por uma expansão uniforme de 1 mm. Uma borda tridimensional de 5 mm ao redor do hipocampo serviu como HAR (região de evitação do hipocampo). Pacientes com múltiplas metástases cerebrais de CPNPC receberam HA-WBRT (30Gy em 12 frações, Dmax do volume do hipocampo ≤ 17 Gy, Dmean do volume do hipocampo ≤ 12Gy) e um SIB com 48Gy em 12 frações. A dose prescrita cobriu 95% de isodose. O software Eclipse v15.5 (Varian, EUA) facilitou os cálculos do plano de tratamento. Vinte e três pacientes (100%) da coorte HA-WBRT+SIB foram tratados com IMRT não coplanar (radioterapia de intensidade modulada) projetada com nove campos homogêneos. As técnicas de radioterapia utilizadas na coorte WBRT incluem o planejamento bidimensional tradicional (6,5%) e o planejamento tridimensional baseado em TC (93,5%). O tratamento foi administrado utilizando um acelerador linear TureBeam (Varian, EUA) no modo de raios X FFF ​​de 6 MV. A distância de Hausdorff entre as metástases cerebrais do PTV e os hipocampos bilaterais foi medida usando Velocity (Varian, EUA).

Acompanhamento e desfecho do estudo A coorte prospectiva HA-WBRT+SIB foi submetida a exames de ressonância magnética de 3,0T para ser avaliada de acordo com os critérios RANO-BM (Avaliação de Resposta em Metástases Cerebrais Neuro-Oncológicas). Visitas regulares de acompanhamento ocorreram a cada 3 meses após a radioterapia, envolvendo exames físicos, tomografia computadorizada de tórax e abdômen, ressonância magnética cerebral, exames laboratoriais e outros exames e avaliações de toxicidade via CTCAE5.0 (Critérios de terminologia comum para eventos adversos 5.0). Os desfechos cognitivos foram avaliados usando a pontuação HVLT-R DR no início do estudo e depois 2 e 4 meses após HA-WBRT+SIB.

As visitas de acompanhamento para a coorte retrospectiva WBRT ocorreram aproximadamente a cada três meses (de acordo com a prática clínica), incluindo exame físico, tomografia computadorizada de tórax e abdômen, ressonância magnética cerebral e exames laboratoriais.

Endpoint primário: O tempo de sobrevida livre de progressão local intracraniana (iLPFS) foi determinado como o tempo desde o início do HA-WBRT + SIB até a morte, progressão de metástases intracranianas existentes ou último acompanhamento. O tempo de sobrevida livre de progressão intracraniana (iPFS) foi medido desde o início do HA-WBRT + SIB até a progressão intracraniana de metástases existentes ou novas, morte ou último acompanhamento. A função cognitiva foi medida pela mudança relativa na pontuação HVLT-R DR desde o início do HA-WBRT+SIB até 4 meses após o início do HA-WBRT+SIB. Endpoint secundário: OS (sobrevida global) foi descrita como o tempo desde o início da radiação até o último acompanhamento ou morte. A incidência cumulativa de insuficiência intracraniana local foi medida como a progressão das metástases intracranianas existentes. A incidência cumulativa de insuficiência intracraniana foi descrita como a progressão de metástases intracerebrais existentes ou novas.

Software R de análise estatística (versão 4.1.0; A R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) foi utilizada para todas as análises estatísticas. Correspondência de escore de propensão (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), com tamanho de calibre de 0,01, ajustado para variáveis ​​como idade, sexo, escores KPS, número e maiores diâmetros de metástases cerebrais, status de metástases extracranianas, tratamento prévio de metástases cerebrais e terapia direcionada prévia. O método Kaplan-Meier foi utilizado para traçar a curva de sobrevivência de iLPFS e iPFS. E a coorte HA-WBRT+SIB e a coorte WBRT foram comparadas pelo teste log-rank. A incidência cumulativa de insuficiência intracraniana local e insuficiência intracraniana foram estimadas para incidências cumulativas pelo estimador de Aalen-Johansen, considerando a morte como um risco concorrente. A significância estatística foi estabelecida em P < 0,05.