Hippocampus-vermeidende Ganzhirn-Strahlentherapie mit gleichzeitiger integrierter Verstärkung für BMs von NSCLC

Einleitung Lungenkrebs hat eine hohe Inzidenz- und Mortalitätsrate. NSCLC ist die häufigste Form und macht 85 % aller Lungenkrebsfälle aus, wobei etwa 40 % der Personen während der Erkrankung Hirnmetastasen entwickeln[1-4]. Mit Fortschritten bei Therapien wie gezielter Therapie und Immuntherapie ist die Häufigkeit von Hirnmetastasen gestiegen, parallel zu einem Anstieg der Überlebensraten von NSCLC[5]. Und NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen haben nur eine natürliche Überlebenszeit von 2 bis 3 Monaten[6]. Daher ist es dringend erforderlich, die Prognose und intrakranielle Kontrolle von NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen zu verbessern.

Patienten mit Hirnmetastasen bei NSCLC sollten auf der Grundlage einer systemischen Behandlung mit einer lokalen Behandlung behandelt werden. Für Patienten mit NSCLC mit Hirnmetastasen, die für eine gezielte Therapie nicht geeignet sind oder bei denen eine intrakranielle post-zielgerichtete Therapie fortschreitet, erweist sich die Strahlentherapie als bedeutendes Therapeutikum[7]. Patienten mit ein bis drei nicht resezierten Hirnmetastasen sollte nur die stereotaktische Radiochirurgie (SRS) angeboten werden für Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen und ohne systemische Therapieoptionen. Während die Standardbehandlung bei multiplen Hirnmetastasen (≥4) weiterhin umstritten ist.

WBRT wird als gängige Therapie bei multiplen Hirnmetastasen eingesetzt und verlängert das Überleben der Patienten auf 6 Monate[8]. Aber WBRT hat neurotoxische Wirkungen, insbesondere kognitive Beeinträchtigungen, die das Gedächtnis und das Lernen beeinträchtigen[9, 10]. Dieser kognitive Rückgang wird hauptsächlich auf eine Schädigung des Hippocampus zurückgeführt, einer entscheidenden Region für Lernen und Gedächtnis[11]. Die Studien RTOG0933 und NRG Oncology CC001 haben gezeigt, dass HA-WBRT die kognitiven Funktionen wirksam schützt und die Lebensqualität bei Patienten mit Hirnmetastasen verbessert[12, 13]. Darüber hinaus war die WBRT-Dosis unter Berücksichtigung der tolerierten Dosis von normalem Hirngewebe niedrig (30 Gy/10 F) mit einer intrakraniellen lokalen Kontrollrate von nur 60 %[14]. Die bahnbrechende RTOG9508-Studie hat gezeigt, dass WBRT in Kombination mit verstärkten Metastasen die lokale intrakranielle Kontrolle verbessern kann[15-19].

Prokic et al. berichteten, dass der gleichzeitige integrierte Boost während der WBRT (WBRT+SIB) eine bessere Schonung des Hippocampus und biologische Vorteile der Fraktionierung gegenüber dem sequentiellen integrierten Boost zeigte[20]. Fortschritte in den Strahlentherapietechniken haben zur innovativen HA-WBRT+SIB-Strategie geführt, die höhere Dosen an bestehende Metastasen abgibt und gleichzeitig die Strahlenbelastung des Hippocampus minimiert. Die Evidenz für die Anwendung von HA-WBRT+SIB bei mehreren (≥4) Hirnmetastasen von NSCLC ist jedoch nach wie vor unzureichend. Daher zielt diese Studie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von HA-WBRT+SIB bei Patienten mit mehreren Hirnmetastasen von NSCLC zu untersuchen.

Methode Patientenpopulation Hierbei handelt es sich um eine prospektive, monozentrische und einarmige klinische Phase-II-Studie, die die Genehmigung der Ethikkommission des angeschlossenen Krebskrankenhauses der Nanjing Medical University (Jiangsu Cancer Hospital) erhalten hat und nach den Grundsätzen der Helsinki-Erklärung durchgeführt wurde. Vor Beginn der Studie wurde von jedem Teilnehmer eine Einverständniserklärung eingeholt.

Die prospektive Kohorte bestand aus Patienten, die sich einer HA-WBRT + SIB in der Abteilung für Radioonkologie des Jiangsu Cancer Hospital unterzogen hatten. Geeignete Patienten waren Erwachsene (im Alter von 18 bis 75 Jahren) mit der Diagnose NSCLC, mit einem KPS (Karnofsky-Leistungsstatus) ≥70, mindestens vier im MRT (Magnetresonanztomographie) sichtbaren Hirnmetastasen außerhalb eines 5-mm-Rands um die bilateralen Hippocampi, Nicht geeignet für eine gezielte Therapie oder eine fortschreitende intrakranielle post-zielgerichtete Therapie. Nicht teilnahmeberechtigte Teilnehmer hatten in der Vergangenheit Erkrankungen, die die kognitive Funktion beeinträchtigten (einschließlich psychischer Erkrankungen, Hirntrauma und Alzheimer-Krankheit), andere primäre bösartige Tumoren, unkontrollierte systemische Erkrankungen, unkontrollierte extrakranielle Herde schwerwiegender Erkrankungen und waren für eine gezielte Therapie geeignet.

Die Kontrollgruppe (die retrospektive WBRT-Kohorte): Zunächst wurden insgesamt 741 Personen mit Hirnmetastasen identifiziert, die eine Strahlentherapie erhalten hatten. Anschließend wurden 688 ungeeignete Patienten ausgeschlossen. Infolgedessen wurden zwischen Januar 2017 und Dezember 2020 retrospektiv 53 Patienten ausgewählt, die eine konventionelle WBRT erhielten, und erfüllten die Einschluss- und Ausschlusskriterien der prospektiven HA-WBRT+SIB-Kohorte (Abbildung 1 Flussdiagramm).

Zu den gesammelten klinisch-pathologischen Daten gehörten Alter, Geschlecht, Anzahl und größter Durchmesser der Hirnmetastasen, pathologischer Typ, extrakranieller Metastasenstatus, KPS-Score, vorherige Behandlung von Hirnmetastasen und vorherige gezielte Therapie.

Strahlenbehandlungsplanung von HA-WBRT+SIB-Patienten scannten Planungs-CT (Computertomographie) der gesamten Hirnregion mit einer Dicke von 1 mm durch Immobilisierung mit thermoplastischer Maske. Um die Konturierung des Hippocampus auf der Grundlage von RTOG0933 abzugrenzen, wurde zwei Tage vor der CT-Planung eine 3,0-T-Gehirn-MRT mit T1-Kontrast durchgeführt und streng mit CT-Scans registriert (ergänzende Abbildung 1). Die GTVbrain-Metastasen (Bruttotumorvolumen der Metastasen) umfassten intrakranielle Tumorläsionen, die im MRT sichtbar waren. Um die PTVbrain-Metastasen (geplantes Zielvolumen an Metastasen) zu identifizieren, folgte anschließend eine gleichmäßige 1-mm-Erweiterung der GTVbrain-Metastasen. Eine dreidimensionale Grenze von 5 mm um den Hippocampus diente als HAR (Hippocampal-Vermeidungsregion). Patienten mit mehreren NSCLC-Hirnmetastasen erhielten HA-WBRT (30 Gy in 12 Fraktionen, Dmax des Hippocampusvolumens ≤ 17 Gy, Dmean des Hippocampusvolumens ≤ 12 Gy) und eine SIB mit 48 Gy in 12 Fraktionen. Die verschriebene Dosis deckte 95 % der Isodosis ab. Die Software Eclipse v15.5 (Varian, USA) erleichterte die Berechnung von Behandlungsplänen. 23 Patienten (100 %) in der HA-WBRT+SIB-Kohorte wurden mit nicht-koplanarer IMRT (intensitätsmodulierte Strahlentherapie) behandelt, die auf neun homogene Felder ausgelegt war. Die in der WBRT-Kohorte verwendeten Strahlentherapietechniken umfassen die traditionelle zweidimensionale Planung (6,5 %) und die dreidimensionale Planung auf CT-Basis (93,5 %). Die Behandlung erfolgte mit einem TureBeam-Linearbeschleuniger (Varian, USA) im 6-MV-FFF-Röntgenmodus. Der Hausdorff-Abstand zwischen PTV-Hirnmetastasen und bilateralen Hippocampi wurde mit Velocity (Varian, USA) gemessen.

Follow-up und Studienendpunkt Die prospektive HA-WBRT+SIB-Kohorte wurde 3,0T-MRT-Scans unterzogen, um nach RANO-BM-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) bewertet zu werden. Regelmäßige Nachuntersuchungen fanden alle drei Monate nach der Strahlentherapie statt und umfassten körperliche Untersuchungen, Brust- und Bauch-CT-Scans, Gehirn-MRT, Labortests sowie andere Untersuchungen und Toxizitätsbewertungen mittels CTCAE5.0 (Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse 5.0). Kognitive Endpunkte wurden anhand des HVLT-R DR-Scores zu Beginn und dann 2 und 4 Monate nach HA-WBRT+SIB bewertet.

Nachuntersuchungen für die retrospektive WBRT-Kohorte fanden etwa alle drei Monate statt (je nach klinischer Praxis), einschließlich körperlicher Untersuchung, Brust- und Bauch-CT-Scans, Gehirn-MRT und Labortests.

Primärer Endpunkt: Die intrakranielle lokale progressionsfreie Überlebenszeit (iLPFS) wurde als die Zeit vom Beginn der HA-WBRT+SIB bis zum Tod, dem Fortschreiten bestehender intrakranieller Metastasen oder der letzten Nachuntersuchung bestimmt. Die intrakranielle progressionsfreie Überlebenszeit (iPFS) wurde vom Beginn der HA-WBRT+SIB bis zum intrakraniellen Fortschreiten bestehender oder neuer Metastasen, dem Tod oder der letzten Nachuntersuchung gemessen. Die kognitive Funktion wurde anhand der relativen Veränderung des HVLT-R-DR-Scores vom Beginn der HA-WBRT+SIB bis 4 Monate nach Beginn der HA-WBRT+SIB gemessen. Sekundärer Endpunkt: OS (Gesamtüberleben) wurde als die Zeit vom Beginn der Bestrahlung bis zur letzten Nachuntersuchung oder zum Tod beschrieben. Die kumulative Inzidenz eines lokalen intrakraniellen Versagens wurde als Fortschreiten bestehender intrakranieller Metastasen gemessen. Die kumulative Inzidenz eines intrakraniellen Versagens wurde als Fortschreiten bestehender oder neuer intrazerebraler Metastasen beschrieben.

Statistische Analyse-R-Software (Version 4.1.0; Für alle statistischen Analysen wurde die R Foundation for Statistical Computing (Wien, Österreich) eingesetzt. Propensity Score Matching (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), mit einer Messschiebergröße von 0,01, angepasst an Variablen wie Alter, Geschlecht, KPS-Scores, Anzahl und längste Durchmesser von Hirnmetastasen, Status der extrakraniellen Metastasen, vorherige Behandlung von Hirnmetastasen und vorherige gezielte Therapie. Zur Erstellung der Überlebenskurve von iLPFS und iPFS wurde die Kaplan-Meier-Methode verwendet. Und die HA-WBRT+SIB-Kohorte und die WBRT-Kohorte wurden mittels Log-Rank-Test verglichen. Die kumulative Inzidenz lokaler intrakranieller Insuffizienz und intrakranieller Insuffizienz wurde für kumulative Inzidenzen mit dem Aalen-Johansen-Schätzer geschätzt, wobei der Tod als konkurrierendes Risiko berücksichtigt wurde. Die statistische Signifikanz wurde auf P < 0,05 festgelegt.