NSCLC의 BM에 대한 동시 통합 부스트를 통한 해마 회피 전뇌 방사선 치료

서문 폐암은 발생률과 사망률이 높습니다. NSCLC는 모든 폐암 사례의 85%를 차지하는 가장 널리 퍼진 형태이며, 질병 중에 뇌 전이가 발생하는 개인의 약 40%가 있습니다[1-4]. 표적 치료 및 면역 요법과 같은 치료법의 발전으로 NSCLC의 생존율 증가와 동시에 뇌 전이 발생률도 증가했습니다[5]. 그리고 뇌 전이가 있는 NSCLC 환자의 자연 생존 기간은 2~3개월에 불과합니다[6]. 따라서 뇌전이가 있는 NSCLC 환자의 예후와 두개내 조절을 개선하는 것이 시급하다.

NSCLC의 뇌 전이 환자는 전신 치료를 바탕으로 국소 치료를 받아야 합니다. 표적 치료에 적합하지 않은 뇌 전이가 있는 NSCLC 환자 또는 두개내 표적 후 치료가 진행 중인 NSCLC 환자의 경우 방사선 요법이 중요한 치료법으로 부상합니다[7]. 절제되지 않은 뇌 전이가 1~3개 있는 환자에게는 정위 방사선 수술(SRS)만 제공해야 합니다. 무증상 뇌 전이가 있고 전신 치료 옵션이 없는 환자의 경우. 다발성 뇌 전이(≥4)에 대한 표준 치료법은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다.

WBRT는 다발성 뇌 전이 환자의 생존 기간을 6개월까지 연장하는 일반적인 치료법으로 사용되었습니다[8]. 그러나 WBRT는 신경독성 효과, 특히 기억력과 학습에 영향을 미치는 인지 장애를 동반합니다[9, 10]. 이러한 인지 저하는 주로 학습과 기억에 중요한 영역인 해마 손상에 기인합니다[11]. RTOG0933 및 NRG Oncology CC001 시험에서는 HA-WBRT가 뇌 전이 환자의 인지 기능을 효과적으로 보호하고 삶의 질을 향상시키는 것으로 나타났습니다[12, 13]. 또한 정상 뇌조직의 내약선량을 고려하면 WBRT의 선량은 30Gy/10F로 낮아 두개내 국소조절률이 60%에 불과했다[14]. 획기적인 RTOG9508 시험에서는 WBRT와 증폭된 전이를 함께 사용하면 국소 두개내 조절을 향상시킬 수 있음이 입증되었습니다[15-19].

Prokicet al. WBRT(WBRT+SIB) 동안 동시 통합 부스트가 순차 통합 부스트에 비해 뛰어난 해마 보존 및 분획의 생물학적 이점을 입증했다고 보고했습니다[20]. 방사선 치료 기술의 발전으로 인해 해마에 대한 방사선 노출을 최소화하면서 기존 전이에 더 높은 선량을 제공하는 혁신적인 HA-WBRT+SIB 전략이 탄생했습니다. 그러나 NSCLC의 다발성(≥4) 뇌 전이에 HA-WBRT+SIB를 적용한다는 증거는 여전히 불충분합니다. 따라서 본 연구는 NSCLC의 다발성 뇌 전이 환자를 대상으로 HA-WBRT+SIB의 효능과 안전성을 조사하는 것을 목표로 합니다.

방법 환자 집단 이것은 난징 의과대학 부속 암병원(장쑤 암병원)의 윤리위원회 승인을 받고 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행된 전향적, 단일 센터, 단일군 2상 임상 연구입니다. 연구 시작 전에 각 참가자로부터 사전 동의를 얻었습니다.

전향적 코호트는 장쑤암병원 방사선종양학과에서 HA-WBRT + SIB를 시행한 환자들로 구성되었습니다. 적격 환자는 NSCLC 진단을 받은 성인(18~75세)으로, KPS(Karnofsky 수행 상태) ≥70, 양측 해마 주변 5mm 경계 외부에 MRI(자기공명영상)에서 최소 4개의 뇌 전이가 보이고, 표적 치료 또는 진행 중인 두개내 표적 치료 후 치료에는 적합하지 않습니다. 부적격 참가자는 인지 기능(정신 질환, 뇌 외상, 알츠하이머병 포함), 기타 원발성 악성 종양, 조절되지 않는 전신 질환, 조절되지 않는 총 질환의 두개외 부위에 영향을 미치는 질환의 병력이 있으며 표적 치료에 적합합니다.

대조군(후향적 WBRT 코호트): 먼저, 방사선 치료를 받은 뇌전이 환자 총 741명을 확인하였다. 그런 다음 688명의 부적합한 환자를 제외했습니다. 그 결과, 기존 WBRT를 받은 53명의 환자가 2017년 1월부터 2020년 12월 사이에 후향적으로 선정되어 전향적 HA-WBRT+SIB 코호트의 포함 및 제외 기준을 충족했습니다(그림 1 흐름도).

수집된 임상병리학적 데이터에는 연령, 성별, 뇌 전이의 수 및 최장 직경, 병리학적 유형, 두개외 전이 상태, KPS 점수, 이전 뇌 전이 치료 및 이전 표적 치료가 포함되었습니다.

HA-WBRT+SIB의 방사선 치료 계획 환자는 열가소성 마스크 고정을 통해 1mm 두께의 전체 뇌 영역에 대한 계획 CT(컴퓨터 단층 촬영)를 스캔했습니다. RTOG0933을 기반으로 한 해마 윤곽을 묘사하기 위해 CT를 계획하기 이틀 전에 T1 대비가 있는 3.0T 뇌 MRI를 수행하고 CT 스캔과 엄격하게 공동 등록했습니다(보충 그림 1). GTV뇌 전이(전이의 총 종양 부피)는 MRI에서 볼 수 있는 두개내 종양 병변을 포함합니다. PTVbrain 전이(전이의 계획된 목표 부피)를 확인하기 위해 GTVbrain 전이에 이어 균일한 1mm 확장이 이어졌습니다. 해마 주변의 5mm 3차원 경계가 HAR(해마 회피 영역) 역할을 했습니다. NSCLC의 다발성 뇌 전이 환자는 HA-WBRT(12개 분할에서 30Gy, 해마 부피의 Dmax ≤ 17 Gy, 해마 부피의 D평균 ≤ 12Gy) 및 12개 분할에서 48Gy의 SIB를 받았습니다. 처방된 복용량은 95% 등선량을 포함했습니다. Eclipse v15.5 소프트웨어(Varian, USA)는 치료 계획 계산을 용이하게 했습니다. HA-WBRT+SIB 코호트의 23명(100%) 환자는 9개의 균질 시야로 설계된 비동일면 IMRT(강도 변조 방사선 요법)로 ​​치료를 받았습니다. WBRT 코호트에서 사용되는 방사선 치료 기술에는 전통적인 2차원 계획(6.5%)과 CT 기반의 3차원 계획(93.5%)이 포함됩니다. 6-MV FFF X선 모드에서 TureBeam 선형 가속기(Varian, USA)를 사용하여 치료를 실시했습니다. PTV뇌 전이와 양측 해마 사이의 Hausdorff거리는 Velocity(Varian, USA)를 사용하여 측정되었습니다.

후속 조치 및 연구 종료점 장래의 HA-WBRT+SIB 코호트는 RANO-BM(신경 종양학 뇌 전이의 반응 평가) 기준에 따라 평가하기 위해 3.0T MRI 스캔을 받았습니다. 방사선 치료 후 3개월마다 신체 검사, 흉부 및 복부 CT 스캔, 뇌 MRI, 실험실 테스트, 기타 검사 및 CTCAE5.0을 통한 독성 평가를 포함한 정기적인 후속 방문이 이루어졌습니다. (부작용 5.0에 대한 공통 용어 기준). 인지 종점은 기준선과 HA-WBRT+SIB 후 2개월 및 4개월에 HVLT-R DR 점수를 사용하여 평가되었습니다.

WBRT 후향적 코호트에 대한 후속 방문은 신체 검사, 흉부 및 복부 CT 스캔, 뇌 MRI 및 실험실 테스트를 포함하여 약 3개월마다(임상 관행에 따라) 이루어졌습니다.

1차 평가변수: 두개내 국소 무진행 생존 시간(iLPFS)은 HA-WBRT+SIB 개시부터 사망, 기존 두개내 전이 진행 또는 마지막 추적 관찰까지의 시간으로 결정되었습니다. 두개내 무진행 생존 시간(iPFS)은 HA-WBRT+SIB 시작부터 기존 또는 새로운 전이 두개내 진행, 사망 또는 마지막 추적 조사까지 측정되었습니다. 인지기능은 HA-WBRT+SIB 시작부터 HA-WBRT+SIB 시작 후 4개월까지 HVLT-R DR 점수의 상대적 변화로 측정하였다. 2차 종료점: OS(전체 생존)는 방사선 조사 시작부터 마지막 ​​추적 조사 또는 사망까지의 시간으로 설명되었습니다. 국소 두개내 부전의 누적 발생률은 기존 두개내 전이의 진행으로 측정되었습니다. 두개내 부전의 누적 발생률은 기존 또는 새로운 뇌내 전이의 진행으로 설명되었습니다.

통계 분석 R 소프트웨어(버전 4.1.0; 모든 통계 분석에는 R 통계 컴퓨팅 재단(오스트리아 비엔나)이 활용되었습니다. 성향 점수 매칭(PSM)(1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), 캘리퍼 크기 0.01, 연령, 성별, KPS 점수, 뇌 전이의 수 및 최장 직경과 같은 변수에 대해 조정됨, 두개외 전이 상태, 이전 뇌 전이 치료 및 이전 표적 치료. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 iLPFS 및 iPFS의 생존 곡선을 그렸습니다. 그리고 HA-WBRT+SIB 코호트와 WBRT 코호트를 log-rank test로 비교하였다. 국소 두개내 부전 및 두개내 부전의 누적 발생률은 사망을 경쟁 위험으로 고려하여 Aalen-Johansen 추정기에 의해 누적 발생률에 대해 추정되었습니다. 통계적 유의성은 P<0.05로 설정되었습니다.