Hippocampus-undgåelse af helhjernestrålebehandling med samtidig integreret boost for BM'er med NSCLC

Introduktion Lungekræft har høj forekomst og dødelighed. NSCLC er den mest udbredte form, der tegner sig for 85% af alle lungekræfttilfælde, hvor omkring 40% af individer udvikler hjernemetastaser under sygdommen[1-4]. Med fremskridt inden for terapier som målrettet terapi og immunterapi er forekomsten af ​​hjernemetastaser steget parallelt med en stigning i overlevelsesrater for NSCLC[5]. Og NSCLC-patienter med hjernemetastaser kun 2 til 3 måneders naturlig overlevelse[6]. Derfor er det presserende at forbedre prognosen og intrakraniel kontrol af NSCLC-patienter med hjernemetastaser.

Hjernemetastasepatienter med NSCLC bør behandles med lokal behandling på basis af systemisk behandling. For patienter med NSCLC med hjernemetastaser, som ikke er egnede til målrettet terapi eller med fremadskridende intrakraniel postmålrettet terapi, fremstår strålebehandling som et væsentligt terapeutisk middel[7]. Stereotaktisk strålekirurgi (SRS) alene bør tilbydes til patienter med en til tre uopskårne hjernemetastaser for patienter med asymptomatiske hjernemetastaser og ingen systemiske terapimuligheder. Mens standardbehandlingen for multiple hjernemetastaser (≥4) fortsat er kontroversiel.

WBRT bruges til at være en almindelig terapi ved multiple hjernemetastaser, der forlænger patienternes overlevelse til 6 måneder[8]. Men WBRT kommer med neurotoksiske effekter, især kognitiv svækkelse, der påvirker hukommelse og indlæring[9, 10]. Denne kognitive tilbagegang tilskrives hovedsageligt hippocampusskade, et afgørende område for indlæring og hukommelse[11]. RTOG0933 og NRG Oncology CC001 forsøgene har vist, at HA-WBRT effektivt sikrer kognitiv funktion og forbedrer livskvaliteten hos patienter med hjernemetastaser[12, 13]. I betragtning af den tolererede dosis af normalt hjernevæv var dosis af WBRT desuden lav (30Gy/10F) med kun 60% intrakraniel lokal kontrolrate[14]. Det skelsættende RTOG9508-forsøg har vist, at WBRT i kombination med boostede metastaser kan forbedre lokal intrakraniel kontrol[15-19].

Prokic et al. rapporterede, at det samtidige integrerede boost under WBRT (WBRT+SIB) viste overlegne hippocampusbesparende og biologiske fordele ved fraktionering i forhold til sekventiel integreret boost[20]. Fremskridt inden for strålebehandlingsteknikker har ført til den innovative HA-WBRT+SIB-strategi, der leverer højere doser til eksisterende metastaser og samtidig minimerer strålingseksponering for hippocampus. Beviser for anvendelse af HA-WBRT+SIB i multiple (≥4) hjernemetastaser af NSCLC er dog stadig utilstrækkelig. Derfor sigter denne undersøgelse på at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​HA-WBRT+SIB hos patienter med flere hjernemetastaser af NSCLC.

Metode Patientpopulation Dette er et prospektivt, enkelt-center og enkeltarms fase II klinisk studie, som har modtaget den etiske komités godkendelse fra Nanjing Medical University Affiliated Cancer Hospital (Jiangsu Cancer Hospital) og udført efter principperne i Helsinki-erklæringen. Informeret samtykke blev indhentet fra hver deltager før studiestart.

Den potentielle kohorte bestod af patienter, der gennemgik HA-WBRT + SIB på Afdelingen for Strålingsonkologi, Jiangsu Cancer Hospital. Kvalificerede patienter var voksne (i alderen 18-75 år) diagnosticeret med NSCLC, med en KPS (Karnofsky performance status) ≥70, mindst fire hjernemetastaser synlige på MRI (magnetisk resonansbilleddannelse) uden for en 5 mm margin omkring den bilaterale hippocampi, ikke egnet til målrettet terapi eller fremadskridende intrakraniel postmålrettet terapi. Ukvalificerede deltagere havde en historie med tilstande, der påvirker kognitiv funktion (herunder mental sygdom, hjernetraume og Alzheimers sygdom), andre primære maligne tumorer, ukontrolleret systemisk sygdom, ukontrollerede ekstrakranielle steder med grov sygdom og egnet til målrettet terapi.

Kontrolgruppen (den retrospektive WBRT-kohorte): For det første blev der identificeret i alt 741 individer med hjernemetastaser, som havde modtaget strålebehandling. 688 uegnede patienter blev derefter ekskluderet. Som en konsekvens heraf blev 53 patienter, der modtog konventionel WBRT, udvalgt retrospektivt mellem januar 2017 og december 2020, hvilket opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne for den potentielle HA-WBRT+SIB-kohorte (Figur 1 Flowdiagram).

Klinisk patologiske data indsamlet omfattede alder, køn, antal og længste diametre af hjernemetastaser, patologisk type, ekstrakranielle metastasestatus, KPS-score, tidligere behandling af hjernemetastaser og tidligere målrettet terapi.

Strålebehandlingsplanlægning af HA-WBRT+SIB Patienter skannet planlægning af CT (computertomografi) af hele hjerneregionen med en tykkelse på 1 mm ved immobilisering af termoplastisk maske. For at afgrænse hippocampus konturering baseret på RTOG0933, blev 3.0T hjerne-MRI med T1-kontrast udført to dage før planlægning af CT og co-registreret med CT-scanninger stift (Supplerende figur 1). GTVbrain-metastaserne (brutto tumorvolumen af ​​metastaser) omfattede intrakranielle tumorlæsioner, der var synlige på MR. For at identificere PTVbrain-metastaserne (Planlagt målvolumen af ​​metastaser) blev GTVbrain-metastaser efterfølgende efterfulgt af en ensartet 1 mm ekspansion. En 5 mm tredimensionel kant rundt om hippocampus tjente som HAR (Hippocampal avoidance region). Patienter med flere hjernemetastaser af NSCLC modtog HA-WBRT (30Gy i 12 fraktioner, Dmax af hippocampus volumen ≤ 17 Gy, Dmean af hippocampus volumen ≤ 12Gy) og en SIB med 48Gy i 12 fraktioner. Den ordinerede dosis dækkede 95 % isodose. Eclipse v15.5-software (Varian, USA) lettede beregninger af behandlingsplaner. Treogtyve patienter (100%) i HA-WBRT+SIB-kohorten blev behandlet med ikke-koplanar IMRT (intensitetsmoduleret strålebehandling) designet med ni homogene felter. De stråleterapiteknikker, der anvendes i WBRT-kohorten omfatter traditionel 2-dimensionel planlægning (6,5%) og 3-dimensionel planlægning baseret på CT (93,5%). Behandling blev administreret ved hjælp af en TureBeam lineær accelerator (Varian, USA) i 6-MV FFF røntgentilstand. Hausdorff-afstand mellem PTV-hjernemetastaser og bilaterale hippocampi blev målt ved hjælp af Velocity (Varian, USA).

Opfølgning og undersøgelsesendepunkt Den potentielle HA-WBRT+SIB-kohorte gennemgik 3.0T MR-scanninger for at blive evalueret efter RANO-BM-kriterier (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases). Regelmæssige opfølgningsbesøg fandt sted hver 3. måned efter strålebehandling, der involverede fysiske undersøgelser, CT-scanninger af bryst og mave, hjerne-MR, laboratorietests og andre undersøgelser og toksicitetsvurderinger via CTCAE5.0 (Fælles terminologikriterier for uønskede hændelser 5.0). Kognitive endepunkter blev vurderet ved hjælp af HVLT-R DR-score ved baseline og derefter 2 og 4 måneder efter HA-WBRT+SIB.

Opfølgningsbesøg for den retrospektive WBRT-kohorte var cirka hver tredje måned (ifølge klinisk praksis), inklusive fysisk undersøgelse, CT-scanninger af bryst og mave, hjerne-MRI og laboratorieundersøgelser.

Primært endepunkt: Intrakraniel lokal progressionsfri overlevelsestid (iLPFS) blev bestemt som tiden fra HA-WBRT+SIB initiering til død, eksisterende intrakraniel metastaser progression eller sidste opfølgning. Intrakraniel progressionsfri overlevelsestid (iPFS) blev målt fra HA-WBRT+SIB initiering til eksisterende eller nye metastaser intrakraniel progression, død eller sidste opfølgning. Kognitiv funktion blev målt ved den relative ændring i HVLT-R DR-score fra starten af ​​HA-WBRT+SIB til 4 måneder efter starten af ​​HA-WBRT+SIB. Sekundært endepunkt: OS (Overall survival) blev beskrevet som tiden fra påbegyndelse af stråling til sidste opfølgning eller død. Den kumulative forekomst af lokalt intrakranielt svigt blev målt som progressionen af ​​eksisterende intrakranielle metastaser. Kumulativ forekomst af intrakranielt svigt blev beskrevet som progressionen af ​​eksisterende eller nye intracerebrale metastaser.

Statistisk analyse R-software (version 4.1.0; R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig) blev brugt til alle statistiske analyser. Tilbøjelighedsscore-matching (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46), med en kaliberstørrelse på 0,01, justeret for variabler som alder, køn, KPS-score, antal og længste diametre af hjernemetastaser, ekstrakranielle metastasestatus, tidligere behandling af hjernemetastaser og forudgående målrettet terapi. Kaplan-Meier-metoden blev brugt til at tegne overlevelseskurven for iLPFS og iPFS. Og HA-WBRT+SIB-kohorte og WBRT-kohorte blev sammenlignet med log-rank test. Kumulativ forekomst af lokalt intrakranielt svigt og intrakranielt svigt blev estimeret for kumulative forekomster af Aalen-Johansen-estimatoren, idet døden blev betragtet som en konkurrerende risiko. Statistisk signifikans blev sat til P < 0,05.