Лучевая терапия всего мозга с избеганием гиппокампа с одновременным интегрированным усилением костного мозга при НМРЛ

Введение Рак легких имеет высокие показатели заболеваемости и смертности. НМРЛ является наиболее распространенной формой, на которую приходится 85% всех случаев рака легких, причем примерно у 40% людей во время болезни развиваются метастазы в головной мозг [1-4]. С развитием таких методов лечения, как таргетная терапия и иммунотерапия, частота метастазов в головной мозг возросла параллельно с ростом выживаемости при НМРЛ [5]. А у пациентов НМРЛ с метастазами в головной мозг естественная выживаемость составляет всего 2–3 месяца [6]. Поэтому актуально улучшение прогноза и интракраниального контроля больных НМРЛ с метастазами в головной мозг.

Больных НМРЛ с метастазами в головной мозг следует лечить местным лечением на основе системного лечения. Для пациентов с НМРЛ с метастазами в головной мозг, которым не подходит таргетная терапия, или с прогрессирующей интракраниальной посттаргетной терапией, лучевая терапия становится важным терапевтическим методом [7]. Только стереотаксическая радиохирургия (СРС) должна быть предложена пациентам с одним-трем нерезецированными метастазами в головной мозг. для пациентов с бессимптомными метастазами в головной мозг и отсутствием вариантов системной терапии. В то время как стандартное лечение множественных метастазов в головной мозг (≥4) остается спорным.

WBRT используется в качестве распространенной терапии при множественных метастазах в головной мозг, продлевая выживаемость пациентов до 6 месяцев [8]. Но WBRT имеет нейротоксические эффекты, в частности, когнитивные нарушения, влияющие на память и обучение [9, 10]. Это снижение когнитивных функций в основном связано с повреждением гиппокампа, важнейшего региона обучения и памяти. Исследования RTOG0933 и NRG Oncology CC001 продемонстрировали, что HA-WBRT эффективно защищает когнитивные функции и повышает качество жизни пациентов с метастазами в головной мозг [12, 13]. Более того, учитывая переносимую дозу нормальной ткани головного мозга, доза WBRT была низкой (30 Гр/10 F) и обеспечивала лишь 60% внутричерепной локальный контроль [14]. Знаменательное исследование RTOG9508 продемонстрировало, что WBRT в сочетании с усиленным метастазированием может улучшить локальный внутричерепной контроль [15-19].

Прокич и др. сообщили, что одновременная интегрированная стимуляция во время WBRT (WBRT+SIB) продемонстрировала превосходную щадящую работу гиппокампа и биологические преимущества фракционирования по сравнению с последовательной интегрированной стимуляцией [20]. Достижения в методах лучевой терапии привели к созданию инновационной стратегии HA-WBRT+SIB, позволяющей доставлять более высокие дозы к существующим метастазам и при этом минимизировать радиационное воздействие на гиппокамп. Однако доказательств применения HA-WBRT+SIB при множественных (≥4) метастазах НМРЛ в головной мозг остается недостаточно. Таким образом, данное исследование направлено на изучение эффективности и безопасности HA-WBRT+SIB у пациентов с множественными метастазами НМРЛ в головной мозг.

Метод. Популяция пациентов. Это проспективное одноцентровое независимое клиническое исследование II фазы, получившее одобрение Комитета по этике Онкологической больницы Нанкинского медицинского университета (Онкологическая больница Цзянсу) и проведенное в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Перед началом исследования от каждого участника было получено информированное согласие.

Проспективная когорта состояла из пациентов, перенесших HA-WBRT + SIB в отделении радиационной онкологии онкологической больницы Цзянсу. Подходящими пациентами были взрослые (в возрасте 18-75 лет) с диагнозом НМРЛ, с KPS (статус Карновского) ≥70, по меньшей мере четырьмя метастазами в головной мозг, видимыми на МРТ (магнитно-резонансной томографии) за пределами 5-мм края вокруг двустороннего гиппокампа, не подходит для таргетной терапии или прогрессирующей внутричерепной посттаргетной терапии. У неподходящих участников в анамнезе были состояния, влияющие на когнитивные функции (включая психические заболевания, травмы головного мозга и болезнь Альцгеймера), другие первичные злокачественные опухоли, неконтролируемые системные заболевания, неконтролируемые экстракраниальные очаги грубых заболеваний и подходившие для таргетной терапии.

Контрольная группа (ретроспективная когорта WBRT): во-первых, был выявлен в общей сложности 741 человек с метастазами в головной мозг, получивших лучевую терапию. Затем были исключены 688 неподходящих пациентов. Как следствие, в период с января 2017 г. по декабрь 2020 г. ретроспективно были отобраны 53 пациента, получивших традиционную WBRT, что соответствовало критериям включения и исключения проспективной когорты HA-WBRT+SIB (рис. 1).

Собранные клинико-патологические данные включали возраст, пол, количество и наибольший диаметр метастазов в головной мозг, тип патологии, статус экстракраниальных метастазов, показатель KPS, предшествующее лечение метастазов в головной мозг и предшествующую таргетную терапию.

Планирование лучевого лечения HA-WBRT+SIB Пациентам сканировали плановую КТ (компьютерную томографию) всей области мозга толщиной 1 мм путем иммобилизации термопластической маской. Чтобы определить контуры гиппокампа на основе RTOG0933, МРТ головного мозга 3,0 Т с контрастом Т1 была проведена за два дня до планирования КТ и жестко согласована с КТ (дополнительный рисунок 1). Метастазы GTV в мозг (общий объем метастазов опухоли) включали внутричерепные опухолевые поражения, видимые на МРТ. Чтобы идентифицировать метастазы PTVмозга (планируемый целевой объем метастазов), метастазы GTVмозга впоследствии подвергали равномерному расширению на 1 мм. Трехмерная граница толщиной 5 мм вокруг гиппокампа служила HAR (область избегания гиппокампа). Пациенты с множественными метастазами НМРЛ в головной мозг получали HA-WBRT (30 Гр в 12 фракциях, Dmax объема гиппокампа ≤ 17 Гр, Dmean объема гиппокампа ≤ 12 Гр) и SIB с 48 Гр в 12 фракциях. Назначенная доза покрывала 95% изодозы. Программное обеспечение Eclipse v15.5 (Varian, США) облегчило расчет плана лечения. Двадцать три пациента (100%) в когорте HA-WBRT+SIB лечились с помощью некомпланарной IMRT (лучевой терапии с модулированной интенсивностью), разработанной с девятью гомогенными полями. Методы лучевой терапии, используемые в когорте WBRT, включают традиционное 2-мерное планирование (6,5%) и 3-мерное планирование на основе КТ (93,5%). Лечение проводилось с использованием линейного ускорителя TureBeam (Varian, США) в рентгеновском режиме FFF 6 МВ. Расстояние Хаусдорфа между метастазами PTV в мозг и двусторонним гиппокампом измеряли с помощью Velocity (Varian, США).

Последующее наблюдение и конечная точка исследования. Проспективная когорта HA-WBRT+SIB прошла МРТ 3,0Т для оценки в соответствии с критериями RANO-BM (Оценка ответа при нейроонкологических метастазах в головной мозг). Регулярные последующие посещения происходили каждые 3 месяца после лучевой терапии, включая физические осмотры, КТ грудной клетки и брюшной полости, МРТ головного мозга, лабораторные анализы и другие обследования и оценку токсичности с помощью CTCAE5.0. (Общие терминологические критерии нежелательных явлений 5.0). Когнитивные конечные точки оценивались с использованием шкалы HVLT-R DR на исходном уровне, а затем через 2 и 4 месяца после HA-WBRT+SIB.

Последующие визиты ретроспективной когорты WBRT проводились примерно каждые три месяца (в соответствии с клинической практикой), включая физическое обследование, КТ грудной клетки и брюшной полости, МРТ головного мозга и лабораторные тесты.

Первичная конечная точка: время внутричерепной локальной выживаемости без прогрессирования (iLPFS) определялось как время от начала HA-WBRT+SIB до смерти, существующего прогрессирования внутричерепных метастазов или последнего наблюдения. Время выживаемости без внутричерепного прогрессирования (iPFS) измеряли от начала HA-WBRT+SIB до внутричерепного прогрессирования существующих или новых метастазов, смерти или последнего наблюдения. Когнитивную функцию измеряли по относительному изменению показателя HVLT-R DR от начала HA-WBRT+SIB до 4 месяцев после начала HA-WBRT+SIB. Вторичная конечная точка: ОВ (общая выживаемость) описывалась как время от начала облучения до последнего наблюдения или смерти. Кумулятивную частоту локальной внутричерепной недостаточности измеряли по прогрессированию существующих внутричерепных метастазов. Кумулятивную частоту внутричерепной недостаточности описывали как прогрессирование существующих или новых внутримозговых метастазов.

Программное обеспечение для статистического анализа R (версия 4.1.0; Для всех статистических анализов использовался Фонд статистических вычислений R, Вена, Австрия). Сопоставление оценок склонности (PSM) (1:2; HA-WBRT+SIB: WBRT = 23:46) с размером калибромера 0,01, с поправкой на такие переменные, как возраст, пол, показатели KPS, количество и наибольший диаметр метастазов в головной мозг, статус экстракраниальных метастазов, предшествующее лечение метастазов в головной мозг и предшествующая таргетная терапия. Метод Каплана-Мейера использовали для построения кривой выживаемости iLPFS и iPFS. Когорту HA-WBRT+SIB и когорту WBRT сравнивали с помощью лог-рангового теста. Кумулятивную частоту локальной внутричерепной недостаточности и внутричерепной недостаточности оценивали для кумулятивной заболеваемости с помощью оценщика Аалена-Йохансена, рассматривая смерть как конкурирующий риск. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне P <0,05.