強化学習と強迫性障害: 眼窩前頭皮質の役割を探る (NEUROCOMP)
強迫性障害 (OCD) は、人口の 1 ～ 3% が罹患している神経精神疾患です。 通常、症状は思春期または成人初期に始まり、時間がかかり、生活の質に重大な影響を与えます。 しかし、薬物療法と心理療法を組み合わせた第一選択の治療法は、少なくとも 50% の症例では効果がありません。 OCD の病態生理学は依然としてほとんど知られていないため、OCD の生物学的メカニズムをより深く理解することで、OCD の治療戦略の改善に貢献すると期待されています。
OCD の現在の神経生物学的モデルは、前頭前皮質の一部である眼窩前頭皮質 (OFC) の皮質線条体の機能不全と活動亢進の役割に焦点を当てています。 実際、側方OFCは、自動的な反復的な刺激反応駆動型の行動と、エージェントによる各行動の結果の予測モデルの獲得を反映する行動との間の移行を制御する上で重要な役割を果たしている。 これまでの研究では、OCD ではこの移行を操作する能力が損なわれており、特別に設計された強化学習 (RL) タスクを使用して客観的に測定できる可能性があることが示唆されています。 さらに、うつ病性障害などの他の一般的な精神神経疾患で示されているように、OCD が全身性免疫機能不全に関連している可能性があることを示唆する証拠が増えています。 実際、レンサ球菌感染後に子供に急性に起こるOCD様の症状を裏付ける証拠があります。 これらの発見は、感染症や幼少期の逆境など、炎症促進性の幼少期の環境危険因子にさらされた脆弱な個人は、皮質線条体経路の神経炎症誘発性機能不全に苦しみ、OCD精神病理のリスクを高める可能性があるという仮説を提起した。
この症例対照研究では、研究者らは、皮質線条体回路を含む脳の構造的、機能的、代謝的変化が、RL課題のパフォーマンス、さらには免疫機能不全および関連する環境リスクの末梢血マーカーとどのように相関するかを検討するための統合的アプローチを提案している。感染症や幼少期のトラウマなどの要因。 さらに、反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) を使用した前頭前皮質の神経調節は、最近 OCD 患者の補助治療として FDA の認可を受けたため、この方法で治療された患者におけるこれらの関連性がさらに調査される予定です。 実際、シャンパリモー臨床センターのOCD用rTMSプログラムへの紹介を受けて研究に登録されたOCD患者では、治療終了後にフォローアップ来院が行われる（内側前頭前皮質に対する興奮性rTMSの30セッション）。 縦断的評価を行う参加者のこのサブグループでは、研究パラメーターの変化と、そのような変化と治療の臨床効果との関連性、およびベースライン評価による治療効果の予測を測定します。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
導入：
強迫性障害 (OCD) は、4 番目に一般的な精神障害であり、反復的で侵入的な強迫観念や強迫行為を特徴とし、苦痛で時間がかかり、重大な障害の原因となります。 OCD の生涯有病率は 1 ～ 3% であり、自然的および不自然な原因による平均寿命の短縮に関連しています。 薬物療法と心理療法の組み合わせに基づく現在の治療法は、少なくとも50％の症例では効果がなく、前頭前皮質のrTMSは最近補助治療法としてFDAの認可を受けた。 しかし、OCD の病態生理学は依然としてほとんど知られていないため、OCD の生物学的メカニズムをより深く理解することが、この障害のより良い予防と治療に貢献すると期待されています。
この疾患の現在の神経生物学的モデルでは、皮質-線条体-視床-皮質（CSTC）ループの役割と眼窩前頭皮質（OFC）の活動亢進が強調されており、OCDにおける皮質線条体機能不全は免疫力の最終結果として発生するのではないかという仮説が立てられている。そして、これらの回路の構造的および機能的変化を引き起こす炎症性調節不全。 この病態生理学的メカニズムは、A 群 β 溶血性連鎖球菌 (GAS) 感染症と小児における OCD の突然発症との関連に基づいて最初に提案され、Swedo ら (1998) によって、小児自己免疫性神経精神障害に関連する独特の病名学的実体として説明されました。連鎖球菌感染症（PANDAS）。 この感染後神経精神症候群は、抗連鎖球菌抗体と大脳基底核の間の交差反応により発生し、CSTC 回路の機能不全を引き起こすと仮説が立てられました。 その後、GAS に加えて、他の病原体も OCD の発症に寄与していることが示唆されていますが、決定的な因果関係は確立されていません。 興味深いことに、OCDの環境危険因子である小児期の逆境は、成人期の慢性免疫機能不全、すなわちC反応性タンパク質、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子（TNF）-αの増加、および腫瘍壊死因子（TNF）-αの増加とも関連している。成人 OCD 患者における右 OFC の量。
OCDにおけるOFC機能不全の具体的な精神病理学的影響は依然として不明であるが、近年の齧歯動物の研究では、OFC、特に側方OFCが、自動反復刺激反応行動（オペラントにおける習慣的行動など）の間の移行を制御する上で重要であることが示されている。 -学習タスク、またはモデルフリー RL)、およびエージェントによる各アクションの結果の予測モデルの取得を反映する行動 (目標指向行動、またはモデルベース RL など)。 OCD患者はオペラント学習タスク中に習慣的な行動に対して異常な偏りを持っている可能性があり、被験者はモデルベースの強化学習戦略を開発するのがより困難であることが証拠によって示唆されています。 この偏りは、OCDに典型的な儀式化された強迫行動の出現を促進すると提案されており、この障害の病態生理の中心である皮質線条体の機能不全のマーカーとみなされています。
この症例対照研究では、研究者らは、OCD患者の皮質線条体回路の構造的、機能的、代謝的変化がRL課題のパフォーマンスや免疫機能不全の末梢血マーカーと相関するかどうかをテストするための統合的な実験的アプローチを提案している。以前にこの障害に関係すると考えられていた幼少期の環境リスク要因（感染性の侮辱や幼少期の逆境など）。
研究の目的:
この研究では、研究者らはOCD患者と健康なボランティアを比較して、OCDと以下の関係を評価することを目的としています。
- RL タスクでの行動パフォーマンス。
- 末梢血における免疫機能不全/自己免疫のマーカー。
- 感染症や幼少期の逆境など、環境リスク要因と考えられるものへの曝露。
- 構造的および機能的な脳の接続パターン、特に OFC と線条体間の接続パターン。
- 脳代謝産物の濃度。
研究者らはまた、強迫症状の重症度や発症年齢などの臨床変数と結果変数の関連性を調査する予定である。
さらに、この研究に登録され、私たちの臨床センターで臨床目的でrTMSを受ける予定の患者について、研究者らは、行動、神経画像、免疫学的変数と治療反応の間に関連性があるかどうかを評価することを目的としています。 具体的には、研究者らは、1) 行動および神経画像測定における治療後の変化が治療反応と相関するかどうか、2) ベースラインの行動、神経画像および免疫測定が治療に対する反応を予測するかどうかをテストします。 具体的には、調査員は以下をテストします。
- rTMS 治療により RL 課題のパフォーマンスが変化するかどうか、またそのような変化が治療に対する反応と相関があるかどうか。
- rTMS が大規模なニューラル ネットワークおよび OFC と線条体の間の機能的および構造的接続における組織パターンを調節するかどうか、またこれらの変化が治療に対する反応や RL タスクのパフォーマンスの変化と相関するかどうか。
- rTMS が OFC および線条体の代謝物濃度の変化を引き起こすかどうか、またこれらが治療に対する反応または RL 課題のパフォーマンスの変化と関連しているかどうか。
- 環境リスク因子と免疫機能不全のベースライン末梢マーカーが相関する場合、脳の構造的および機能的結合性が相関し、OFCおよび線条体の代謝産物のベースライン濃度がOCD症状の変化とRL課題パフォーマンスの両方の観点からrTMSの結果を予測する。
手順:
この研究では、研究者らは年齢と性別が一致したOCDの被験者115名と対照ボランティア115名を募集する。 インフォームドコンセントに署名した後、参加者は、DSM-5 の構造化臨床面接の適切なモジュールを使用した精神医学的診断の確認や、エールブラウン強迫性スケール II を使用した強迫症状の評価など、徹底的な臨床評価を完了します。 OCD評価のためのゴールドスタンダードの構造化された臨床面接。 他の関心のある臨床変数は、次の機器を使用して評価されます。
- ミニ国際神経精神医学面接 (M.I.N.I.) - ポルトガル語または英語版。 この研究に使用されたバージョンには、サイコパシーのモジュールが含まれていません。
- イェール・ブラウン強迫性スケール II - ポルトガル語または英語版
- 国家特性不安目録 - ポルトガル語または英語版
- Beck Depression Inventory-II - ポルトガル語または英語版
- 幼少期のトラウマに関するアンケート - ポルトガル語または英語版
- 知覚ストレススケール - ポルトガル語または英語版
- Barratt 衝動性スケール - ポルトガル語または英語版
- エディンバラ利き手インベントリー - ポルトガル語または英語版 臨床評価の完了後、参加者は免疫機能不全/自己免疫の末梢血マーカーを測定するための採血に進みます。 続いてコンピュータ上で RL タスクを実行し、最後に磁気共鳴画像セッションを行います。 後者のプロトコルには、構造評価のための T1 シーケンス、脳全体の静止状態 BOLD 画像（rs-fMRI）、脳内の水分子の拡散率を測定するための拡散強調画像法（DWI）、脳組織の水分子の濃度が含まれます。 2 つのボクセル (1 つは左 OFC、もう 1 つは左尾状核) の磁気共鳴分光法 (MRS) 分析を使用した代謝産物。
シャンパリモー臨床プログラムで臨床目的でrTMSを受ける研究に登録された患者のサブグループに対して、研究者は治療完了後のフォローアップ訪問を提案します。 この訪問では、参加者は前述のように臨床評価、RL タスク、および MRI プロトコルを繰り返すように求められます。 臨床 TMS プロトコルは、国際ガイドラインで定義されているように、内側前頭前皮質にわたる興奮性 rTMS (20 Hz) の 30 セッションで構成され、報告されているように、各刺激セッションの前に個別の症状誘発を含むプロトコルを使用して、中程度の強迫観念的苦痛を誘発します。患者によって。 このサブグループは、rTMS 治療プロトコルを開始する前に実験 1 のすべての手順も完了します。 rTMS 治療の最後のセッション後、治療終了後 1 週間までに、これらの参加者はベースラインで説明した RL タスクと MRI プロトコルを繰り返します。
データ収集:
- 臨床評価: 臨床面接および心理測定手段 (自己申告式アンケートおよび半構造化面接)。
- 行動評価: 参加者はコンピューター ゲームの形式で RL タスクを実行します。
- 血液サンプルの収集: 血液サンプルは収集され、その日に処理され、-80°C の冷凍庫に保管されます。
- MRI プロトコル: MRI シーケンスは、32 チャネルのヘッド コイルを備えた 3T フィリップス スキャナーで取得されます。 画像化プロトコルには、3 次元高速フィールド エコー (FFE) を使用した T1 強調シーケンスが含まれます。静止状態の BOLD エコープラナーイメージング (EPI)。 b 値が 0、1000、および 2000 s/mm2 の DTI EPI シーケンス。 各 b 値について、64 個の等間隔の勾配方向がサンプリングされます。 点分解分光法 (MEGA-PRESS) パルスシーケンスを備えた磁気共鳴分光法 (MRS) を使用して水素陽子から信号を取得し、OFC および線条体の代謝産物からのスペクトルを測定します。 合計スキャン時間は約 50 分です。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sofia Marques
- 電話番号：4153 00351 210480048
- メール：sofia.marques@research.fchampalimaud.org
研究場所
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Lisbon、ポルトガル、1400-038
- 募集
- Champalimaud Foundation
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コンタクト：
- Sofia Marques
- メール：sofia.marques@research.fchampalimaud.org
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副調査官：
- Daniel Rodrigues da Silva, MSc
-
主任研究者：
- Albino J. Oliveira-Maia, MD, MPH, PhD
-
主任研究者：
- J. Bernardo Barahona-Correa, MD, PhD
-
主任研究者：
- José Oliveira, MD, PhD
-
副調査官：
- Nelson Descalço, MD
-
副調査官：
- Ana Maia, MD
-
副調査官：
- Tiago Quendera, MSc
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副調査官：
- Gonçalo Cotovio, MD, PhD
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副調査官：
- Jaime Caballero-Insaurriaga, PhD
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副調査官：
- Francisco Faro Viana, MSc
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- OCD グループ専用: DSM-5 基準に従って確立された強迫性障害の診断。
- 対照群のみ：ミニ国際神経精神医学面接でスクリーニングされた精神医学的診断のいずれについても DSM 基準を満たしていません。
- 年齢は18歳から65歳まで。
- 流暢なポルトガル語または英語を話す人。
除外基準:
- あらゆる急性疾患。
- 薬物乱用または依存。
- 妊娠;
- 痴呆;
- 知能指数が低い発達障害またはその他の認知障害。
- 活動性の神経疾患。
- これまでに知られていた中枢神経系の構造的病変。
- 文盲、または研究の指示を理解していない。
- インフォームドコンセントを与えることができない。
- 現時点で入院が必要な精神病性または気分障害の症状を呈している個人。
- 実験 2 では、これらの除外基準は、TMS の使用を特に除外する追加の要因によって拡張されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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強迫性障害グループ
強迫性障害グループ：強迫性（OCD）障害の成人患者（18歳から65歳）は、シャンパリモー臨床センターと、リスボン精神病院セントロ病院、リスボアオクシデンタル病院セントロ病院などの連携臨床センターの両方で募集されます。ガルシア・デ・オルタ病院。
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健常者グループ
対照被験者グループ：OCDを含む主要な精神神経疾患の過去または現在診断のない、年齢と性別が一致する成人個人（18〜65歳）。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) の濃度。
時間枠：ベースライン。
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HsCRP の血清濃度 (mg/dL で表す)。酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) によって測定されます。
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ベースライン。
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A 群連鎖球菌 (GAS) の血清陽性。
時間枠：ベースライン。
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抗ストレプトリシン O (ASO) 抗体 (IgG) によって測定された GAS の血清陽性である参加者の数。
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ベースライン。
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大脳基底核と眼窩前頭皮質 (OFC) のボリューム。
時間枠：ベースライン。
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大脳基底核構造の体積 (例:
尾状核、被殻、淡蒼球）および OFC（立方ミリメートル）。
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ベースライン。
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小児期トラウマアンケート（CTQ）によって測定された、小児期トラウマへの曝露。
時間枠：ベースライン。
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CTQによって測定された幼少期のトラウマへの曝露。
合計スコアは 25 ～ 125 の間で変動し、小児期のトラウマへの曝露の全体的な尺度を提供します。スコアが高いほど、より多くの (より深刻な) トラウマ的な出来事への曝露を表します。
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ベースライン。
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強迫症状の重症度。
時間枠：ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II (YBOCS-II) によって測定される強迫症状の重症度。
YBOCS-II の合計スコアは 0 ～ 50 の範囲であり、スコアが高いほど強迫症状の重症度が高くなります。
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ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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脳白質における異方性率 (FA) の測定。
時間枠：ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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拡散強調イメージング (DWI) から得られるボクセルごとの FA 測定値。
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ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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眼窩前頭皮質 (OFC) の機能的接続。
時間枠：ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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拡散強調イメージング (DWI) から得られるボクセルごとの FA 測定値。
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ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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N-アセチル-アスパラギン酸 (NAA) および N-アセチル-アスパルチル-グルタミン酸 (NAAG) の濃度。
時間枠：ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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左尾状核および左皮質下 OFC における磁気共鳴分光法 (MRS) によって測定された NAA および NAAG の濃度 (mmol/L で表す)。
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ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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強化学習行動タスクの計算モデル内のモデルフリー コンポーネント。
時間枠：ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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動作の計算モデルにおけるモデルフリー コンポーネントの重み。動作はモデルベースのコンポーネントとモデルフリーのコンポーネントの加重合計によって制御されると想定されます。
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ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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サイトカインの末梢濃度。
時間枠：ベースライン
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サイトカインの血漿中濃度（インターフェロンガンマ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターロイキン（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL -12、IL-17およびIL-23)、ELISAで測定したpg/mLで表す。
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ベースライン
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トランスフォーミング成長因子 (TGF)-β の末梢濃度。
時間枠：ベースライン
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ELISAで測定したTGF-βの血漿濃度（pMで表す）。
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ベースライン
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自己抗体の存在。
時間枠：ベースライン
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抗大脳基底核 (ABGA)、抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体などの自己抗体陽性の参加者の数。
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ベースライン
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トキソプラズマ ゴンディ、サイトメガロ ウイルス (CMV)、単純ヘルペス ウイルス (HSV1 および HSV2) に対する血清陽性。
時間枠：ベースライン
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IgG トキソプラズマ ゴンディ、CMV、HSV1、および HSV2 抗体の血清陽性である参加者の数。
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ベースライン
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脳白質における神経突起配向分散および密度イメージング (NODDI) の測定。
時間枠：ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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拡散強調イメージング (DWI) から得られるボクセルごとの NODDI 測定値。
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ベースラインおよび長期的（rTMS 治療プロトコル終了後最大 1 週間）。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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末梢サイトカインの遺伝子発現。
時間枠：ベースライン
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末梢サイトカイン (IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-23、およびTGF-β)、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) によって測定されたサイクル閾値 (CT) で表されます。
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ベースライン
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病変性 OCD 神経解剖学でサポートされる機能的接続パターン。
時間枠：ベースライン
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二次性 OCD 症例の病変ネットワーク マッピング分析から抽出された関心領域のボクセルごとの機能的接続性。
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ベースライン
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脳白質の平均尖度（MK）の測定。
時間枠：ベースライン
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DWI から取得したボクセルごとの MK。
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ベースライン
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Albino J Oliveira-Maia, MD MPH PhD、Director of Neuropsychiatry, Champalimaud Research & Clinical Centre, Champalimaud Foundation
出版物と役立つリンク
一般刊行物
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- Kim DR, Epperson N, Pare E, Gonzalez JM, Parry S, Thase ME, Cristancho P, Sammel MD, O'Reardon JP. An open label pilot study of transcranial magnetic stimulation for pregnant women with major depressive disorder. J Womens Health (Larchmt). 2011 Feb;20(2):255-61. doi: 10.1089/jwh.2010.2353.
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主要日程の研究
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最初に提出
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