강화 학습 및 강박 장애: 안와전두엽 피질의 역할 탐색 (NEUROCOMP)
강박 장애(OCD)는 인구의 1~3%에 영향을 미치는 신경정신병적 질환입니다. 일반적으로 증상은 청소년기나 초기 성인기에 시작되며 시간이 많이 걸리고 삶의 질에 상당한 영향을 미칩니다. 그러나 약물치료와 심리치료를 결합한 1차 승인 치료법은 최소 50%의 사례에서 효과가 없습니다. 강박장애의 병태생리학은 아직 대부분 알려져 있지 않기 때문에 강박장애의 생물학적 메커니즘에 대한 더 나은 이해가 장애 치료 전략을 개선하는 데 기여할 것으로 기대됩니다.
OCD에 대한 현재의 신경생물학적 모델은 전전두엽 피질의 일부인 OFC(안와전두엽 피질)의 피질골 기능 장애 및 과잉 활동의 역할을 강조합니다. 실제로, 측면 OFC는 자동적이고 반복적인 자극-반응 중심 행동과 에이전트가 각 행동의 결과에 대한 예측 모델을 획득하는 것을 반영하는 행동 사이의 전환을 제어하는 데 중요한 역할을 합니다. 이전 연구에서는 이 전환을 작동하는 능력이 OCD에서 손상되고 특별히 설계된 강화 학습(RL) 작업을 사용하여 객관적으로 측정될 수 있다고 제안했습니다. 더욱이, 우울증 장애와 같은 다른 일반적인 신경정신병적 질환에서 나타난 것처럼 OCD가 전신 면역 기능 장애와 연관될 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 실제로, 연쇄상 구균 감염 후 어린이에게 급성으로 발생하는 OCD 유사 증상을 뒷받침하는 증거가 있습니다. 이러한 발견은 감염 및 유년기 역경과 같은 전염증성 초기 환경 위험 요인에 노출된 취약한 개인이 코르티코스트리아 경로에서 신경염증 유발 기능 장애를 겪어 강박 장애 정신병리의 위험을 증가시킬 수 있다는 가설을 제기했습니다.
이 사례 대조 연구에서 연구자들은 피질 선조 회로와 관련된 구조적, 기능적 및 대사성 뇌 변화가 RL 작업의 성능뿐만 아니라 면역 기능 장애 및 관련 환경 위험의 말초 혈액 지표와 어떻게 상관관계가 있는지를 해결하기 위한 통합적 접근 방식을 제안합니다. 감염 및 어린 시절의 외상과 같은 요인. 더욱이, 반복적 경두개 자기 자극(rTMS)을 이용한 전두엽 피질의 신경 조절이 최근 강박 장애 환자의 보조 치료에 대한 FDA 승인을 받았기 때문에, 이러한 연관성은 이 방법으로 치료받은 환자에서 추가로 조사될 것입니다. 실제로, Champalimaud Clinical Centre의 강박 장애에 대한 rTMS 프로그램을 의뢰하여 연구에 등록된 강박 장애 환자의 경우 치료 종료 후 후속 방문이 수행됩니다(내측 전두엽 피질에 대한 흥분성 rTMS 30회 세션). 종단적 평가를 받은 참가자 하위 그룹에서 우리는 연구 매개변수의 변화, 그러한 변화와 치료의 임상 효과 사이의 연관성을 측정할 뿐만 아니라 기준 평가에 따른 치료 효과를 예측할 것입니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
소개:
강박 장애(OCD)는 네 번째로 흔한 정신 장애로, 고통스럽고 시간 소모적이며 심각한 손상을 초래하는 반복적이고 거슬리는 강박 사고 및/또는 강박을 특징으로 합니다. 강박장애는 평생 유병률이 1~3%이며, 자연적, 부자연스러운 원인으로 인해 기대 수명이 단축되는 것과 관련이 있습니다. 약물치료와 심리치료의 조합을 기반으로 하는 현재 치료법은 최소 50%의 사례에서 효과가 없으며, 전두엽 피질의 rTMS가 최근 보조 치료법으로 FDA 승인을 받았습니다. 그러나 강박장애의 병태생리학은 아직 많이 알려져 있지 않으며, 강박장애의 생물학적 메커니즘을 더 잘 이해하면 이 장애를 더 잘 예방하고 치료하는 데 도움이 될 것으로 기대됩니다.
이 장애에 대한 현재의 신경생물학적 모델은 코르티코-선조체-시상-피질(CSTC) 루프의 역할과 안와전두엽 피질(OFC)의 과다활동을 강조하며, OCD의 코르티코스트리아 기능 장애가 면역 장애의 최종 결과로 발생할 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 및 이러한 회로의 구조적 및 기능적 변화를 초래하는 염증성 조절 장애. 이 병태생리학적 기전은 그룹 A β-용혈성 연쇄구균(GAS) 감염과 소아 강박 장애의 갑작스러운 발병 사이의 연관성을 기반으로 처음 제안되었으며, Swedo와 동료(1998)는 소아 자가면역 신경정신병 장애라는 독특한 질병학적 개체로 설명했습니다. 연쇄구균 감염(PANDAS). 이 감염후 신경정신병적 증후군은 항연쇄상구균 항체와 기저핵 사이의 교차 반응으로 인해 발생하여 CSTC 회로 기능 장애를 일으키는 것으로 가정되었습니다. 비록 명확한 인과 관계가 확립되지는 않았지만 GAS 외에도 다른 병원체가 OCD 발병에 기여하는 것으로 제안되었습니다. 흥미롭게도 OCD의 환경적 위험 요인인 아동기의 역경은 성인기의 만성 면역 기능 장애, 즉 C 반응성 단백질, 인터루킨-6 및 종양 괴사 인자(TNF)-α의 증가와 관련이 있습니다. OCD가 있는 성인 환자의 오른쪽 OFC의 양.
OCD에서 OFC 기능 장애의 구체적인 정신병리학적 결과는 불분명하지만, 최근 몇 년간 설치류에 대한 연구에 따르면 OFC, 특히 측면 OFC가 자동적이고 반복적인 자극-반응 행동(예: 조작자의 습관적 행동) 사이의 전환을 제어하는 데 중요하다는 것이 밝혀졌습니다. -학습 작업 또는 모델 없는 RL) 및 에이전트가 각 행동의 결과에 대한 예측 모델(예: 목표 지향 행동 또는 모델 기반 RL) 획득을 반영하는 행동. 증거에 따르면 OCD 환자는 조작적 학습 작업 중에 습관적 행동에 대해 비정상적인 편견을 가질 수 있으며, 피험자는 모델 기반 강화 학습 전략을 개발하는 데 더 큰 어려움을 겪습니다. 이러한 편견은 OCD의 전형적인 의식화된 강박 행동의 출현을 선호하기 위해 제안되었으며 장애의 병태생리학의 핵심인 피질 선조체 기능 장애의 지표로 간주됩니다.
이 사례 대조 연구에서 연구자들은 강박 장애 환자의 피질 선조체 회로의 구조적, 기능적, 대사적 변화가 RL 작업 수행 능력뿐만 아니라 면역 기능 장애 및 이전에 장애에 연루되었던 초기 생애의 환경 위험 요인(예: 감염성 모욕 및 아동기 역경)
연구 목표:
본 연구에서 연구자들은 OCD 환자와 건강한 자원자를 비교하여 OCD와 다음 사이의 연관성을 평가하는 것을 목표로 합니다.
- RL 작업에 대한 행동 성능
- 말초 혈액의 면역 기능 장애/자가 면역 지표;
- 감염원 및 아동기 역경을 포함하여 제안된 환경 위험 요인에 대한 노출
- 특히 OFC와 선조체 사이의 구조적 및 기능적 뇌 연결 패턴;
- 뇌 대사산물의 농도.
연구자들은 또한 강박 증상의 심각도 및 발병 연령과 같은 임상 변수와 결과 변수의 연관성을 조사할 계획입니다.
또한, 우리 임상 센터에서 임상 목적으로 rTMS를 받을 이 연구에 등록된 환자에 대해 연구자들은 행동, 신경 영상 및 면역학적 변수와 치료 반응 사이에 연관성이 있는지 평가하는 것을 목표로 합니다. 구체적으로 연구자들은 1) 치료 후 행동 및 신경영상 측정의 변화가 치료 반응과 상관관계가 있는지, 그리고 2) 기본 행동, 신경영상 및 면역 측정이 치료에 대한 반응을 예측하는지 테스트할 것입니다. 구체적으로 조사관은 다음을 테스트합니다.
- rTMS 치료가 RL 작업의 수행 능력을 변화시키는지 그리고 그러한 변화가 치료에 대한 반응과 상관관계가 있는지 여부;
- rTMS가 대규모 신경망의 조직적 패턴과 OFC와 선조체 사이의 기능적, 구조적 연결성을 조절하는지, 그리고 이러한 변화가 치료에 대한 반응이나 RL 작업 수행의 변화와 상관관계가 있는지,
- rTMS가 OFC 및 선조체의 대사산물 농도 변화를 초래하는지, 그리고 이것이 치료에 대한 반응 또는 RL 과제 수행의 변화와 연관되어 있는지,
- 환경 위험 요소와 면역 기능 장애의 기본 주변 마커가 뇌의 구조적 및 기능적 연결성과 상관 관계가 있고 OFC 및 선조체의 대사 산물의 기본 농도가 OCD 증상 변화 및 RL 작업 수행 측면에서 rTMS의 결과를 예측하는 경우.
절차:
이 연구를 위해 연구자들은 연령과 성별이 일치하는 OCD 대상자 115명과 대조군 자원 봉사자 115명을 모집할 것입니다. 사전 동의서에 서명한 후 참가자는 DSM-5에 대한 구조화된 임상 인터뷰의 적절한 모듈을 사용하여 정신과적 진단을 확인하고 Yale-Brown 강박 척도 II를 사용하여 강박 증상을 평가하는 등 철저한 임상 평가를 완료합니다. OCD 평가를 위한 최적의 구조화된 임상 인터뷰. 관심 있는 다른 임상 변수는 다음 도구를 사용하여 평가됩니다.
- Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) - 포르투갈어 또는 영어 버전. 이 연구에 사용된 버전에는 Psychopathy 모듈이 포함되어 있지 않습니다.
- Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - 포르투갈어 또는 영어 버전
- 상태 특성 불안 목록 - 포르투갈어 또는 영어 버전
- Beck Depression Inventory-II - 포르투갈어 또는 영어 버전
- 아동 외상 설문지 - 포르투갈어 또는 영어 버전
- 인지된 스트레스 척도 - 포르투갈어 또는 영어 버전
- Barratt 충동성 척도 - 포르투갈어 또는 영어 버전
- Edinburgh Handedness Inventory - 포르투갈어 또는 영어 버전 임상 평가를 완료한 후 참가자는 면역 기능 장애/자가 면역의 말초 혈액 지표 측정을 위한 혈액 수집을 진행합니다. 그 다음에는 컴퓨터에서 RL 작업을 수행하고 마지막으로 자기 공명 영상 세션이 수행됩니다. 후자에 대한 프로토콜은 구조적 평가를 위한 T1 시퀀스, 전체 뇌의 휴식 상태 굵게 이미지(rs-fMRI), 뇌 내 물 분자의 확산성을 측정하기 위한 확산 가중 이미징(DWI) 및 뇌 조직 농도로 구성됩니다. 자기공명분광법(MRS)을 사용하여 두 개의 복셀(왼쪽 OFC에 하나, 왼쪽 꼬리뼈에 다른 복셀) 분석을 사용한 대사산물.
Champalimaud 임상 프로그램에서 임상 목적으로 rTMS를 실시할 연구에 등록된 환자의 하위 그룹에 대해 연구자는 치료 완료 후 후속 방문을 제안할 것입니다. 이번 방문에서 참가자는 앞에서 설명한 대로 임상 평가, RL 작업 및 MRI 프로토콜을 반복해야 합니다. 임상 TMS 프로토콜은 국제 지침에 정의된 대로 내측 전두엽 피질에 대한 흥분성 rTMS(20Hz)의 30개 세션으로 구성되며, 보고된 바와 같이 중간 수준의 강박적 고통을 유발하기 위해 각 자극 세션 전에 개별화된 증상 유발을 포함하는 프로토콜을 사용합니다. 환자에 의해. 이 하위 그룹은 또한 rTMS 치료 프로토콜을 시작하기 전에 실험 1의 모든 절차를 완료합니다. rTMS 치료의 마지막 세션 후, 치료가 종료된 후 최대 1주일 동안 참가자는 기준선에 대해 설명한 대로 RL 작업과 MRI 프로토콜을 반복합니다.
데이터 수집:
- 임상 평가: 임상 인터뷰 및 심리 측정 도구(자기 보고 설문지 및 반구조화된 인터뷰);
- 행동 평가: 참가자는 컴퓨터 게임 형태로 RL 작업을 수행합니다.
- 혈액 샘플 수집: 혈액 샘플을 수집하여 당일 처리한 후 -80°C 냉동고에 보관합니다.
- MRI 프로토콜: MRI 시퀀스는 32채널 헤드 코일이 있는 3T Phillips 스캐너에서 획득됩니다. 이미징 프로토콜에는 3차원 고속 필드 에코(FFE)를 사용하는 T1 가중치 시퀀스가 포함됩니다. 휴식 상태 대담한 에코 평면 영상(EPI); b 값이 0, 1000 및 2000 s/mm2인 DTI EPI 시퀀스. 각 b 값에 대해 64개의 동일한 간격의 그라데이션 방향이 샘플링됩니다. 점 분해 분광법(MEGA-PRESS) 펄스 시퀀스를 갖춘 자기 공명 분광법(MRS)을 사용하여 수소 양성자로부터 신호를 획득하여 OFC 및 선조체의 대사산물의 스펙트럼을 측정합니다. 총 스캔 시간은 약 50분입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Sofia Marques
- 전화번호: 4153 00351 210480048
- 이메일: sofia.marques@research.fchampalimaud.org
연구 장소
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-
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Lisbon, 포르투갈, 1400-038
- 모병
- Champalimaud Foundation
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연락하다:
- Sofia Marques
- 이메일: sofia.marques@research.fchampalimaud.org
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부수사관:
- Daniel Rodrigues da Silva, MSc
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수석 연구원:
- Albino J. Oliveira-Maia, MD, MPH, PhD
-
수석 연구원:
- J. Bernardo Barahona-Correa, MD, PhD
-
수석 연구원:
- José Oliveira, MD, PhD
-
부수사관:
- Nelson Descalço, MD
-
부수사관:
- Ana Maia, MD
-
부수사관:
- Tiago Quendera, MSc
-
부수사관:
- Gonçalo Cotovio, MD, PhD
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부수사관:
- Jaime Caballero-Insaurriaga, PhD
-
부수사관:
- Francisco Faro Viana, MSc
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- OCD 그룹에만 해당: DSM-5 기준에 따라 강박 장애 진단이 확립되었습니다.
- 대조군 전용: Mini International Neuropsychiatric Interview에서 선별한 정신과적 진단에 대해 DSM 기준을 충족하지 않습니다.
- 18세에서 65세 사이의 연령;
- 포르투갈어 또는 영어를 유창하게 구사합니다.
제외 기준:
- 모든 급성 의학적 질병
- 약물 남용 또는 의존;
- 임신;
- 백치;
- 지능 지수가 낮은 발달 장애 또는 기타 인지 장애 형태;
- 활동성 신경질환;
- 이전에 알려진 중추신경계의 구조적 병변;
- 문맹 또는 기타 연구 지침을 이해하지 못하는 경우,
- 사전 동의를 제공할 수 없음
- 그 순간 입원이 필요한 정신병적 또는 기분 장애 상태를 나타내는 개인
- 실험 2의 경우 이러한 제외 기준은 특히 TMS 사용을 배제하는 추가 요인에 의해 확장됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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강박 장애 그룹
강박 장애 그룹: 강박 장애가 있는 성인 환자(18~65세)는 Champalimaud 임상 센터와 협력 임상 센터, 즉 Centro Hospitalar Psiquiátrico de Lisboa, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental 및 협력 임상 센터에서 모집됩니다. 가르시아 데 오르타 병원.
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건강한 과목 그룹
대조 대상자 그룹: OCD를 포함한 주요 신경정신병적 장애의 과거 또는 현재 진단이 없는 연령 및 성별이 일치하는 성인 개인(18~65세).
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)의 농도.
기간: 기준선.
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효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)으로 측정한 hsCRP의 혈청 농도는 mg/dL로 표시됩니다.
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기준선.
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그룹 A 연쇄상구균(GAS)에 대한 혈청 양성.
기간: 기준선.
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항스트렙톨리신 O(ASO) 항체(IgG)로 측정한 GAS에 대한 혈청양성인 참가자 수.
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기준선.
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기저핵과 안와전두피질(OFC)의 부피.
기간: 기준선.
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기저핵 구조의 부피(예:
미상, 피각, 담창구) 및 OFC(입방 밀리미터).
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기준선.
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아동 외상 설문지(CTQ)로 측정한 아동 외상 노출.
기간: 기준선.
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CTQ로 측정한 아동기 외상 노출.
총 점수는 25점에서 125점 사이로 다양하며, 어린 시절 외상에 대한 노출에 대한 전반적인 측정을 제공하며, 점수가 높을수록 더 많은(그리고 더 심각한) 외상 사건에 노출되었음을 나타냅니다.
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기준선.
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강박 증상의 심각도.
기간: 기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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Yale-Brown 강박 척도 II(YBOCS-II)로 측정한 강박 증상의 심각도.
YBOCS-II 총점의 범위는 0~50점이며, 점수가 높을수록 강박 증상의 심각도가 높다.
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기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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뇌 백질의 부분 이방성(FA) 측정.
기간: 기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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확산 강조 영상(DWI)에서 얻은 복셀별 FA 측정값입니다.
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기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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안와전두피질(OFC)의 기능적 연결성.
기간: 기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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확산 강조 영상(DWI)에서 얻은 복셀별 FA 측정값입니다.
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기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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N-아세틸-아스파르트산염(NAA)과 N-아세틸-아스파틸-글루타메이트(NAAG)의 농도.
기간: 기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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왼쪽 꼬리뼈와 왼쪽 피질하 OFC에서 자기공명분광법(MRS)으로 측정한 NAA 및 NAAG의 농도(mmol/L로 표시).
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기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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강화 학습 행동 작업의 계산 모델에 있는 모델이 없는 구성 요소입니다.
기간: 기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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동작이 모델 기반 구성 요소와 모델 없는 구성 요소의 가중치 합에 의해 제어되는 것으로 가정되는 동작의 계산 모델에서 모델 없는 구성 요소의 가중치입니다.
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기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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사이토카인의 주변 농도.
기간: 기준선
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사이토카인(인터페론 감마(IFN-γ), 종양 괴사 인자(TNF-α), 인터루킨(IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL)의 혈장 농도 -12, IL-17 및 IL-23), ELISA로 측정 시 pg/mL로 표시됩니다.
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기준선
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형질전환 성장 인자(TGF)-β의 주변 농도.
기간: 기준선
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ELISA로 측정한 TGF-β의 혈장 농도는 pM으로 표시됩니다.
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기준선
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자가 항체의 존재.
기간: 기준선
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항기저핵(ABGA), 항핵(ANA), 항갑상선 항체와 같은 자가항체에 양성인 참가자 수.
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기준선
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Toxoplasma gondii, 거대세포바이러스(CMV), 단순 포진 바이러스(HSV1 및 HSV2)에 대한 혈청 양성.
기간: 기준선
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IgG Toxoplasma gondii, CMV, HSV1 및 HSV2 항체에 대한 혈청양성 반응을 보이는 참가자 수.
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기준선
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뇌 백질의 신경돌기 방향 분산 및 밀도 이미징(NODDI) 측정.
기간: 기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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확산 강조 영상(DWI)에서 얻은 복셀별 NODDI 측정값입니다.
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기준선 및 종단적(rTMS 치료 프로토콜을 마친 후 최대 1주일).
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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말초 사이토카인의 유전자 발현.
기간: 기준선
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말초 사이토카인(IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-23 및 IL-23)의 유전적 발현 TGF-β)는 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)으로 측정한 주기 임계값(CT)으로 표시됩니다.
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기준선
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병변 OCD 신경 해부학에서 지원되는 기능적 연결 패턴.
기간: 기준선
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이차 OCD 사례의 병변 네트워크 매핑 분석에서 추출한 관심 영역의 복셀 별 기능적 연결성.
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기준선
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뇌 백질의 평균 첨도(MK) 측정.
기간: 기준선
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DWI에서 얻은 복셀 방식 MK.
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Albino J Oliveira-Maia, MD MPH PhD, Director of Neuropsychiatry, Champalimaud Research & Clinical Centre, Champalimaud Foundation
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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