Apprentissage par renforcement et trouble obsessionnel-compulsif : exploration du rôle du cortex orbitofrontal (NEUROCOMP)

INTRODUCTION:

Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est le quatrième trouble psychiatrique le plus courant, caractérisé par des pensées obsessionnelles et/ou des compulsions récurrentes et intrusives qui sont pénibles, prennent du temps et sont à l'origine d'une déficience importante. Le TOC a une prévalence au cours de la vie de 1 à 3 % et est associé à une espérance de vie réduite en raison de causes naturelles et non naturelles. Les traitements actuels, basés sur une combinaison de pharmacothérapie et de psychothérapie, sont inefficaces dans au moins 50 % des cas, la SMTr du cortex préfrontal ayant récemment reçu l'autorisation de la FDA comme traitement d'appoint. Pourtant, la physiopathologie du TOC reste largement inconnue, et on s'attend à ce qu'une meilleure compréhension des mécanismes biologiques du TOC contribue à une meilleure prévention et un meilleur traitement du trouble.

Les modèles neurobiologiques actuels de ce trouble mettent en évidence le rôle des boucles cortico-striatales-thalamo-corticales (CSTC) et l'hyperactivité du cortex orbitofrontal (OFC), et il a été émis l'hypothèse qu'un dysfonctionnement corticostriatal dans le TOC pourrait survenir comme une conséquence finale du système immunitaire. et une dérégulation inflammatoire qui conduit à des changements structurels et fonctionnels dans ces circuits. Ce mécanisme physiopathologique a été proposé pour la première fois sur la base de l'association entre l'infection à streptocoque β-hémolytique (SGA) du groupe A et l'apparition brutale du TOC chez les enfants, décrite par Swedo et ses collègues (1998) comme une entité nosologique distincte appelée troubles neuropsychiatriques auto-immuns pédiatriques associés à Infection streptococcique (PANDAS). On a émis l'hypothèse que ce syndrome neuropsychiatrique post-infectieux se produirait en raison d'une réaction croisée entre les anticorps anti-streptococciques et les noyaux gris centraux, provoquant un dysfonctionnement du circuit CSTC. En plus du SGA, d’autres agents pathogènes ont depuis été suggérés comme contribuant au développement du TOC, bien qu’aucune association causale définitive n’ait été établie. Il est intéressant de noter que l’adversité infantile, un facteur de risque environnemental du TOC, a également été associée à un dysfonctionnement immunitaire chronique à l’âge adulte, notamment à une augmentation de la protéine C-réactive, de l’interleukine-6 ​​et du facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, ainsi qu’à une augmentation volume de l'OFC droit chez les patients adultes atteints de TOC.

Bien que les conséquences psychopathologiques spécifiques du dysfonctionnement de l'OFC dans le TOC restent floues, des recherches menées ces dernières années chez les rongeurs ont montré que l'OFC, en particulier l'OFC latéral, est crucial dans le contrôle des transitions entre des comportements de stimulation-réponse automatiques et répétitifs (tels que le comportement habituel en opérant -tâches d'apprentissage, ou RL sans modèle), et les comportements qui reflètent l'acquisition, par l'agent, d'un modèle prédictif des conséquences de chaque action (comme le comportement dirigé vers un objectif, ou RL basé sur un modèle). Les preuves suggèrent que les patients atteints de TOC peuvent avoir un biais anormal en faveur d'un comportement habituel lors des tâches d'apprentissage opérant, les sujets ayant plus de difficulté à développer des stratégies d'apprentissage par renforcement basées sur des modèles. Ce biais a été proposé pour favoriser l'émergence de comportements compulsifs ritualisés typiques du TOC et est considéré comme un marqueur de dysfonctionnement corticostriatal qui est au cœur de la physiopathologie du trouble.

Dans cette étude cas-témoins, les enquêteurs proposent une approche expérimentale intégrative pour tester si les changements structurels, fonctionnels et métaboliques dans les circuits corticostriés des patients atteints de TOC sont en corrélation avec la performance dans une tâche RL, ainsi qu'avec les marqueurs sanguins périphériques du dysfonctionnement immunitaire et facteurs de risque environnementaux au début de la vie précédemment impliqués dans le trouble (par exemple, insultes infectieuses et adversités de l'enfance).

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE :

Dans cette étude, les enquêteurs visent à comparer les patients atteints de TOC et des volontaires sains pour évaluer l'association entre le TOC et :

• Performance comportementale sur une tâche RL ;
• Marqueurs de dysfonctionnement immunitaire/auto-immunité dans le sang périphérique ;
• Exposition aux facteurs de risque environnementaux proposés, y compris les agents infectieux et les adversités de l'enfance ;
• Modèles de connectivité cérébrale structurelle et fonctionnelle, en particulier entre l'OFC et le striatum ;
• Concentrations de métabolites cérébraux.

Les enquêteurs ont également l'intention d'explorer les associations des variables de résultat avec des variables cliniques telles que la gravité des symptômes obsessionnels-compulsifs et l'âge d'apparition.

De plus, pour les patients inscrits dans cette étude qui subiront une SMTr à des fins cliniques dans notre centre clinique, les enquêteurs visent à évaluer s'il existe une association entre les variables comportementales, de neuroimagerie et immunologiques et la réponse au traitement. Plus précisément, les enquêteurs testeront 1) si les changements post-traitement dans les mesures comportementales et de neuroimagerie sont en corrélation avec la réponse au traitement, et 2) si les mesures comportementales, de neuroimagerie et immunitaires de base prédisent la réponse au traitement. Plus précisément, les enquêteurs testeront :

• si le traitement par SMTr modifiera les performances dans la tâche RL et si ces changements sont en corrélation avec la réponse au traitement ;
• si la SMTr module les modèles organisationnels dans les réseaux neuronaux à grande échelle et dans la connectivité fonctionnelle et structurelle entre l'OFC et le striatum, et si ces changements sont en corrélation avec la réponse au traitement ou aux changements dans l'exécution de la tâche RL ;
• si la SMTr entraîne des modifications des concentrations de métabolites dans l'OFC et le striatum et si celles-ci sont associées à une réponse au traitement ou à des modifications de l'exécution de la tâche RL ;
• si les facteurs de risque environnementaux et les marqueurs périphériques de base du dysfonctionnement immunitaire, la connectivité structurelle et fonctionnelle du cerveau sont en corrélation et la concentration de base de métabolites dans l'OFC et le striatum prédisent le résultat de la SMTr à la fois en termes de changement des symptômes du TOC et en termes d'exécution des tâches RL.

PROCÉDURES :

Pour cette étude, les enquêteurs recruteront 115 sujets de même âge et sexe atteints de TOC et 115 volontaires témoins. Après avoir signé des consentements éclairés, les participants effectueront une évaluation clinique approfondie, y compris la confirmation des diagnostics psychiatriques à l'aide des modules appropriés de l'entretien clinique structuré pour le DSM-5 et l'évaluation des symptômes obsessionnels-compulsifs à l'aide de l'échelle obsessionnelle-compulsive II de Yale-Brown. l'entretien clinique structuré de référence pour l'évaluation du TOC. D'autres variables cliniques d'intérêt seront évaluées à l'aide des instruments suivants :

• Mini Entretien Neuropsychiatrique International (M.I.N.I.) - version portugaise ou anglaise. La version utilisée pour cette étude n'inclut pas le module Psychopathie.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - Version portugaise ou anglaise
• Inventaire d'anxiété des traits d'état - version portugaise ou anglaise
• Beck Depression Inventory-II - Version portugaise ou anglaise
• Questionnaire sur les traumatismes de l'enfance - version portugaise ou anglaise
• Échelle de stress perçu - Version portugaise ou anglaise
• Échelle d'impulsivité de Barratt - version portugaise ou anglaise
• Inventaire d'Édimbourg Handedness - Version portugaise ou anglaise Après avoir terminé l'évaluation clinique, les participants procéderont à un prélèvement sanguin pour la mesure des marqueurs sanguins périphériques du dysfonctionnement immunitaire/auto-immunité. S'en suivra la réalisation d'une tâche RL sur ordinateur, et enfin d'une séance d'imagerie par résonance magnétique. Le protocole pour ce dernier comprendra une séquence T1 pour l'évaluation structurelle, des images BOLD à l'état de repos (rs-fMRI) de l'ensemble du cerveau, une imagerie pondérée en diffusion (DWI) pour mesurer la diffusivité des molécules d'eau dans le cerveau et la concentration de tissu cérébral de métabolites utilisant l'analyse par spectroscopie par résonance magnétique (MRS) de deux voxels, l'un dans l'OFC gauche et l'autre dans le caudé gauche.

Pour le sous-groupe de patients inscrits dans l'étude qui subiront une rTMS à des fins cliniques dans notre programme clinique Champalimaud, les enquêteurs proposeront une visite de suivi après la fin du traitement. Lors de cette visite, les participants seront invités à répéter l'évaluation clinique, la tâche RL et le protocole IRM comme décrit précédemment. Le protocole clinique TMS comprend 30 séances de rTMS excitatrice (20 Hz) sur le cortex préfrontal médial, tel que défini par les directives internationales, en utilisant un protocole qui comprend une provocation individualisée des symptômes avant chaque séance de stimulation, pour susciter un niveau modéré de détresse obsessionnelle, comme indiqué par les patients. Ce sous-groupe effectuera également toutes les procédures de l'expérience 1 avant de lancer le protocole de traitement rTMS. Après la dernière séance de traitement rTMS, jusqu'à une semaine après la fin du traitement, ces participants répéteront la tâche RL et le protocole IRM tel que décrit pour la ligne de base.

COLLECTE DE DONNÉES :

• Évaluation clinique : Entretien clinique et instruments psychométriques (questionnaires d'auto-évaluation et entretiens semi-structurés) ;
• Évaluation comportementale : les participants effectueront une tâche RL sous la forme d'un jeu informatique ;
• Prélèvement d'échantillons de sang : un échantillon de sang sera collecté, traité le même jour et conservé dans un congélateur à -80 ºC ;
• Protocole IRM : les séquences IRM seront acquises sur un scanner Phillips 3T avec une bobine de tête à 32 canaux. Le protocole d'imagerie comprendra une séquence pondérée en T1 utilisant un écho de champ rapide (FFE) tridimensionnel ; imagerie échoplanaire BOLD (EPI) à l'état de repos ; Séquence DTI EPI avec des valeurs b de 0, 1 000 et 2 000 s/mm2. Pour chaque valeur b, 64 directions de gradient équidistantes seront échantillonnées. La spectroscopie par résonance magnétique (MRS) avec une séquence d'impulsions de spectroscopie à résolution ponctuelle (MEGA-PRESS) sera utilisée pour acquérir des signaux provenant de protons d'hydrogène afin de mesurer les spectres des métabolites dans l'OFC et le striatum. La durée totale de l'analyse sera d'environ 50 minutes.