Posílení učení a obsedantně-kompulzivní porucha: Zkoumání role orbitofrontálního kortexu (NEUROCOMP)

ZAVEDENÍ:

Obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) je čtvrtou nejčastější psychiatrickou poruchou, která se vyznačuje opakujícími se a vtíravými obsedantními myšlenkami a/nebo nutkáním, které jsou stresující, časově náročné a jsou příčinou významného poškození. OCD má celoživotní prevalenci 1–3 % a je spojeno se sníženou očekávanou délkou života v důsledku přirozených a nepřirozených příčin. Současné léčebné postupy založené na kombinaci farmakoterapie a psychoterapie jsou neúčinné minimálně v 50 % případů, přičemž rTMS prefrontálního kortexu nedávno obdržela povolení FDA jako doplňkovou léčbu. Patofyziologie OCD však zůstává do značné míry neznámá a očekává se, že lepší pochopení biologických mechanismů OCD by přispělo k lepší prevenci a léčbě této poruchy.

Současné neurobiologické modely této poruchy zdůrazňují úlohu kortiko-striatálně-thalamo-kortikálních (CSTC) smyček a hyperaktivitu orbitofrontálního kortexu (OFC) a byla vyslovena hypotéza, že kortikostriatální dysfunkce u OCD se může objevit jako konečný důsledek imunitní a zánětlivá dysregulace, která vede ke strukturálním a funkčním změnám v těchto okruzích. Tento patofyziologický mechanismus byl poprvé navržen na základě asociace mezi β-hemolytickou streptokokovou (GAS) infekcí skupiny A a náhlým nástupem OCD u dětí, popsaný Swedo a kolektiv (1998) jako výrazná nozologická entita s názvem Pediatrické autoimunitní neuropsychiatrické poruchy spojené s Streptokoková infekce (PANDAS). Předpokládalo se, že k tomuto postinfekčnímu neuropsychiatrickému syndromu dochází v důsledku zkřížené reakce mezi antistreptokokovými protilátkami a bazálními ganglii, což způsobuje dysfunkci okruhu CSTC. Kromě GAS byly od té doby navrženy další patogeny přispívající k rozvoji OCD, i když nebyly stanoveny žádné definitivní příčinné souvislosti. Je zajímavé, že nepřízeň dětí, environmentální rizikový faktor pro OCD, byla také spojena s chronickou imunitní dysfunkcí v dospělosti, konkrétně se zvýšeným C-reaktivním proteinem, interleukinem-6 a tumor nekrotizujícím faktorem (TNF)-α, stejně jako se zvýšeným objem pravého OFC u dospělých pacientů s OCD.

Zatímco specifické psychopatologické důsledky dysfunkce OFC u OCD zůstávají nejasné, v posledních letech výzkum na hlodavcích ukázal, že OFC, zejména laterální OFC, je zásadní při kontrole přechodů mezi automatickým, opakujícím se chováním reakce na podnět (jako je obvyklé chování u operantů). -výukové úkoly nebo RL bez modelu) a chování, která odrážejí akvizici prediktivního modelu důsledků každé akce ze strany agenta (jako je chování zaměřené na cíl nebo RL založené na modelu). Důkazy naznačují, že pacienti s OCD mohou mít abnormální zaujatost vůči obvyklému chování během operativních učebních úkolů, přičemž subjekty mají větší potíže s vývojem strategií posilování založeného na modelu. Tato zaujatost byla navržena tak, aby podporovala vznik ritualizovaného kompulzivního chování typického pro OCD a je považována za marker kortikostriatální dysfunkce, která je ústředním bodem patofyziologie poruchy.

V této případové kontrolní studii výzkumníci navrhují integrativní experimentální přístup k testování, zda strukturální, funkční a metabolické změny v kortikostriatálních okruzích pacientů s OCD korelují s výkonem v RL úkolu, stejně jako s periferními krevními markery imunitní dysfunkce a rizikové faktory životního prostředí v raném věku, které se dříve podílely na poruše (např. infekční urážky a dětská nepřízeň).

STUDIJNÍ CÍLE:

V této studii se výzkumníci zaměřují na srovnání pacientů s OCD a zdravých dobrovolníků, aby posoudili souvislost mezi OCD a:

• Behaviorální výkon na RL úkolu;
• Markery imunitní dysfunkce/autoimunity v periferní krvi;
• Vystavení navrhovaným rizikovým faktorům životního prostředí, včetně infekčních agens a dětských nepříznivých situací;
• Strukturální a funkční vzory mozkové konektivity, zejména mezi OFC a striatem;
• Koncentrace mozkových metabolitů.

Výzkumníci mají také v úmyslu prozkoumat souvislosti výsledných proměnných s klinickými proměnnými, jako je závažnost obsedantně-kompulzivních symptomů a věk nástupu.

Kromě toho u pacientů zařazených do této studie, kteří podstoupí rTMS pro klinické účely v našem klinickém centru, se výzkumníci snaží posoudit, zda existuje souvislost mezi behaviorálními, neurozobrazovacími a imunologickými proměnnými a léčebnou odpovědí. Konkrétně budou vyšetřovatelé testovat 1) zda změny chování a neurozobrazování po léčbě korelují s léčebnou odpovědí a 2) zda základní behaviorální, neurozobrazovací a imunitní měření předpovídají odpověď na léčbu. Konkrétně vyšetřovatelé otestují:

• zda léčba rTMS změní výkon v úloze RL a zda takové změny korelují s odpovědí na léčbu;
• jestli rTMS moduluje organizační vzorce ve velkých neuronových sítích a ve funkční a strukturální konektivitě mezi OFC a striatem a jestli tyto změny korelují s odpovědí na léčbu nebo se změnami ve výkonu RL úkolu;
• pokud rTMS vede ke změnám v koncentracích metabolitů v OFC a striatu a pokud jsou tyto spojeny s odpovědí na léčbu nebo se změnami ve výkonu RL úkolu;
• jestliže environmentální rizikové faktory a výchozí periferní markery imunitní dysfunkce, mozková strukturální a funkční konektivita korelují a výchozí koncentrace metabolitů v OFC a striatu předpovídají výsledek rTMS jak z hlediska změny symptomů OCD, tak z hlediska plnění úkolů RL.

POSTUPY:

Pro tuto studii vyšetřovatelé přijmou 115 subjektů stejného věku a pohlaví s OCD a 115 kontrolních dobrovolníků. Po podepsání informovaného souhlasu účastníci dokončí důkladné klinické hodnocení, včetně potvrzení psychiatrických diagnóz pomocí příslušných modulů strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-5 a hodnocení obsedantně-kompulzivních symptomů pomocí Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II, zlatý standard strukturovaného klinického rozhovoru pro hodnocení OCD. Další klinické proměnné, které jsou předmětem zájmu, budou hodnoceny pomocí následujících nástrojů:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) – portugalská nebo anglická verze. Verze použitá pro tuto studii neobsahuje modul pro Psychopatii.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - portugalská nebo anglická verze
• State-Rait Anxiety Inventory - portugalská nebo anglická verze
• Beck Depression Inventory-II - portugalská nebo anglická verze
• Dotazník dětských traumat – portugalská nebo anglická verze
• Stupnice vnímání stresu - portugalská nebo anglická verze
• Barrattova škála impulzivity - portugalská nebo anglická verze
• Edinburgh Handedness Inventory - portugalská nebo anglická verze Po dokončení klinického hodnocení účastníci přistoupí k odběru krve pro měření periferních krevních markerů imunitní dysfunkce/autoimunity. Následovat bude provedení RL úlohy na počítači a nakonec vyšetření magnetickou rezonancí. Protokol pro posledně jmenovaný bude obsahovat sekvenci T1 pro strukturální hodnocení, BOLD snímky v klidovém stavu (rs-fMRI) celého mozku, zobrazování vážené difúzí (DWI) pro měření difuzivity molekul vody v mozku a koncentraci mozkové tkáně. metabolity pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) analýzy dvou voxelů, jednoho v levém OFC a druhého v levém kaudátu.

Pro podskupinu pacientů zařazených do studie, kteří podstoupí rTMS pro klinické účely v našem klinickém programu Champalimaud, výzkumníci navrhnou následnou návštěvu po dokončení léčby. Při této návštěvě budou účastníci požádáni, aby zopakovali klinické hodnocení, úlohu RL a protokol MRI, jak bylo popsáno výše. Klinický protokol TMS zahrnuje 30 sezení excitačního rTMS (20 Hz) nad mediálním prefrontálním kortexem, jak je definováno v mezinárodních směrnicích, s použitím protokolu, který zahrnuje individualizovanou provokaci symptomů před každým stimulačním sezením, aby se vyvolala mírná úroveň obsesivního stresu, jak bylo uvedeno. pacienty. Tato podskupina také dokončí všechny procedury experimentu 1 před zahájením léčebného protokolu rTMS. Po posledním sezení léčby rTMS, až jeden týden po ukončení léčby, tito účastníci zopakují úlohu RL a protokol MRI, jak je popsáno pro výchozí stav.

SBĚR DAT:

• Klinické hodnocení: Klinický rozhovor a psychometrické nástroje (sebe-reportovací dotazníky a polostrukturované rozhovory);
• Hodnocení chování: Účastníci provedou RL úkol ve formě počítačové hry;
• Odběr vzorku krve: Vzorek krve bude odebrán, zpracován ve stejný den a uložen v mrazáku -80ºC;
• Protokol MRI: Sekvence MRI budou získány na 3T Phillips skeneru s 32kanálovou hlavovou cívkou. Zobrazovací protokol bude zahrnovat T1-váženou sekvenci využívající 3-rozměrné rychlé pole echo (FFE); BOLD echo-planární zobrazování v klidovém stavu (EPI); DTI EPI sekvence s hodnotami b 0, 1000 a 2000 s/mm2. Pro každou hodnotu b bude vzorkováno 64 rovnoměrně rozložených směrů gradientu. Magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) s pulzní sekvencí bodově rozlišené spektroskopie (MEGA-PRESS) bude použita k získání signálů z vodíkových protonů k měření spekter z metabolitů v OFC a striatu. Celková doba skenování bude přibližně 50 minut.