Aprendizagem por reforço e transtorno obsessivo-compulsivo: explorando o papel do córtex orbitofrontal (NEUROCOMP)

INTRODUÇÃO:

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é o quarto transtorno psiquiátrico mais comum, caracterizado por pensamentos e/ou compulsões obsessivas recorrentes e intrusivas que são angustiantes, demoradas e causa de comprometimento significativo. O TOC tem uma prevalência ao longo da vida de 1-3% e está associado a uma redução da esperança de vida devido a causas naturais e não naturais. Os tratamentos atuais, baseados numa combinação de farmacoterapia e psicoterapia, são ineficazes em pelo menos 50% dos casos, tendo a EMTr do córtex pré-frontal recebido recentemente autorização da FDA como tratamento adjuvante. No entanto, a fisiopatologia do TOC permanece em grande parte desconhecida e espera-se que uma melhor compreensão dos mecanismos biológicos do TOC contribua para uma melhor prevenção e tratamento do transtorno.

Os modelos neurobiológicos atuais para o distúrbio destacam o papel das alças cortico-estriatal-tálamo-corticais (CSTC) e a hiperatividade do córtex orbitofrontal (OFC), e foi levantada a hipótese de que a disfunção corticostriatal no TOC pode ocorrer como uma consequência final do sistema imunológico. e desregulação inflamatória que leva a alterações estruturais e funcionais nesses circuitos. Este mecanismo fisiopatológico foi proposto pela primeira vez com base na associação entre a infecção por estreptococo β-hemolítico do grupo A (GAS) e o início abrupto de TOC em crianças, descrito por Swedo e colegas (1998) como uma entidade nosológica distinta denominada Transtornos Neuropsiquiátricos Autoimunes Pediátricos Associados a Infecção estreptocócica (PANDAS). Supôs-se que esta síndrome neuropsiquiátrica pós-infecciosa ocorresse devido a uma reação cruzada entre anticorpos antiestreptocócicos e os gânglios da base, causando disfunção do circuito CSTC. Além do GAS, outros patógenos foram sugeridos como contribuindo para o desenvolvimento do TOC, embora nenhuma associação causal definitiva tenha sido estabelecida. Curiosamente, a adversidade infantil, um factor de risco ambiental para o TOC, também tem sido associada à disfunção imunitária crónica na idade adulta, nomeadamente ao aumento da proteína C reactiva, da interleucina-6 e do factor de necrose tumoral (TNF)-α, bem como ao aumento volume do OFC direito em pacientes adultos com TOC.

Embora as consequências psicopatológicas específicas da disfunção do OFC no TOC permaneçam obscuras, nos últimos anos pesquisas em roedores mostraram que o OFC, particularmente o OFC lateral, é crucial no controle das transições entre comportamentos estímulo-resposta automáticos e repetitivos (como o comportamento habitual em situações operantes). -tarefas de aprendizagem, ou RL livre de modelo) e comportamentos que refletem a aquisição, pelo agente, de um modelo preditivo das consequências de cada ação (como comportamento direcionado a objetivos, ou RL baseado em modelo). As evidências sugerem que os pacientes com TOC podem ter um viés anormal em relação ao comportamento habitual durante tarefas de aprendizagem operante, com os sujeitos tendo maior dificuldade em desenvolver estratégias de aprendizagem por reforço baseadas em modelos. Esse viés foi proposto para favorecer o surgimento de comportamentos compulsivos ritualizados típicos do TOC e é considerado um marcador de disfunção corticoestriatal que é central para a fisiopatologia do transtorno.

Neste estudo de caso-controle, os investigadores propõem uma abordagem experimental integrativa para testar se as alterações estruturais, funcionais e metabólicas nos circuitos corticostriatais de pacientes com TOC se correlacionam com o desempenho em uma tarefa RL, bem como com marcadores de sangue periférico de disfunção imunológica e fatores de risco ambientais no início da vida previamente implicados no transtorno (por exemplo, insultos infecciosos e adversidades na infância).

OBJETIVOS DO ESTUDO:

Neste estudo, os investigadores pretendem comparar pacientes com TOC e voluntários saudáveis ​​para avaliar a associação entre TOC e:

• Desempenho comportamental numa tarefa de RL;
• Marcadores de disfunção imunológica/autoimunidade no sangue periférico;
• Exposição a fatores de risco ambientais propostos, incluindo agentes infecciosos e adversidades infantis;
• Padrões de conectividade cerebral estrutural e funcional, particularmente entre o OFC e o corpo estriado;
• Concentrações de metabólitos cerebrais.

Os investigadores também pretendem explorar associações das variáveis ​​​​de resultado com variáveis ​​clínicas, como gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos e idade de início.

Além disso, para os pacientes inscritos neste estudo que serão submetidos à EMTr para fins clínicos em nosso centro clínico, os investigadores pretendem avaliar se existe uma associação entre as variáveis ​​comportamentais, de neuroimagem e imunológicas e a resposta ao tratamento. Especificamente, os investigadores testarão 1) se as mudanças pós-tratamento nas medidas comportamentais e de neuroimagem se correlacionam com a resposta ao tratamento, e 2) se as medidas comportamentais, de neuroimagem e imunológicas iniciais predizem a resposta ao tratamento. Especificamente, os investigadores testarão:

• se o tratamento com EMTr alterará o desempenho na tarefa de RL e se tais mudanças se correlacionam com a resposta ao tratamento;
• se a EMTr modula padrões organizacionais em redes neurais de grande escala e na conectividade funcional e estrutural entre OFC e corpo estriado, e se essas mudanças se correlacionam com a resposta ao tratamento ou a mudanças no desempenho da tarefa de RL;
• se a EMTr leva a alterações nas concentrações de metabólitos no OFC e no corpo estriado e se estas estão associadas à resposta ao tratamento ou a alterações no desempenho da tarefa de RL;
• se os fatores de risco ambientais e os marcadores periféricos basais de disfunção imunológica, a conectividade estrutural e funcional do cérebro se correlacionarem e a concentração basal de metabólitos no OFC e no corpo estriado predizerem o resultado da EMTr tanto em termos de alteração dos sintomas do TOC quanto em termos de desempenho da tarefa RL.

PROCEDIMENTOS:

Para este estudo, os investigadores recrutarão 115 indivíduos da mesma idade e sexo com TOC e 115 voluntários de controle. Depois de assinarem consentimentos informados, os participantes irão completar uma avaliação clínica completa, incluindo a confirmação de diagnósticos psiquiátricos usando os módulos apropriados da Entrevista Clínica Estruturada para DSM-5, e classificação de sintomas obsessivo-compulsivos usando a Escala Obsessivo-Compulsiva II de Yale-Brown, a entrevista clínica estruturada padrão ouro para avaliação do TOC. Outras variáveis ​​clínicas de interesse serão avaliadas por meio dos seguintes instrumentos:

• Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (M.I.N.I.) - versão em português ou inglês. A versão utilizada para este estudo não inclui o módulo de Psicopatia.
• Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown-II - versão em português ou inglês
• Inventário de Ansiedade Traço-Estado - versão em português ou inglês
• Inventário de Depressão Beck-II - versão em português ou inglês
• Questionário de Trauma Infantil - versão em português ou inglês
• Escala de Estresse Percebido - versão em português ou inglês
• Escala de Impulsividade Barratt - versão em português ou inglês
• Inventário de lateralidade de Edimburgo - versão em português ou inglês Após a conclusão da avaliação clínica, os participantes procederão à coleta de sangue para mensuração de marcadores sanguíneos periféricos de disfunção imunológica/autoimunidade. Isto será seguido pela realização de uma tarefa de RL em um computador e, por último, por uma sessão de ressonância magnética. O protocolo para este último compreenderá uma sequência T1 para avaliação estrutural, imagens BOLD em estado de repouso (rs-fMRI) de todo o cérebro, Diffusion Weighted Imaging (DWI) para medir a difusividade das moléculas de água dentro do cérebro e concentração de tecido cerebral de metabólitos usando análise de espectroscopia de ressonância magnética (MRS) de dois voxels, um no OFC esquerdo e outro no caudado esquerdo.

Para o subgrupo de pacientes inscritos no estudo que serão submetidos a EMTr para fins clínicos no nosso Programa Clínico Champalimaud, os investigadores proporão uma visita de acompanhamento após a conclusão do tratamento. Nesta visita, os participantes serão solicitados a repetir a avaliação clínica, a tarefa de RL e o protocolo de ressonância magnética conforme descrito anteriormente. O protocolo clínico de EMT compreende 30 sessões de EMTr excitatória (20 Hz) sobre o córtex pré-frontal medial, conforme definido pelas diretrizes internacionais, usando um protocolo que inclui provocação individualizada de sintomas antes de cada sessão de estimulação, para provocar um nível moderado de sofrimento obsessivo, conforme relatado pelos pacientes. Este subgrupo também completará todos os procedimentos do experimento 1 antes de iniciar o protocolo de tratamento de EMTr. Após a última sessão de tratamento com EMTr, até uma semana após o término do tratamento, esses participantes repetirão a tarefa de RL e o protocolo de ressonância magnética conforme descrito para a linha de base.

COLETA DE DADOS:

• Avaliação clínica: Entrevista clínica e instrumentos psicométricos (questionários de autorrelato e entrevistas semiestruturadas);
• Avaliação comportamental: Os participantes realizarão uma tarefa de RL em forma de jogo de computador;
• Coleta de amostra de sangue: Será coletada uma amostra de sangue, processada no mesmo dia e armazenada em freezer a -80ºC;
• Protocolo de ressonância magnética: as sequências de ressonância magnética serão adquiridas em um scanner 3T Phillips com bobina de cabeça de 32 canais. O protocolo de imagem incluirá sequência ponderada em T1 usando um eco de campo rápido tridimensional (FFE); imagem ecoplanar BOLD em estado de repouso (EPI); Sequência DTI EPI com valores b de 0, 1.000 e 2.000 s/mm2. Para cada valor de b, serão amostradas 64 direções de gradiente igualmente espaçadas. Espectroscopia de ressonância magnética (MRS) com sequência de pulso de espectroscopia de resolução de ponto (MEGA-PRESS) será usada para adquirir sinais de prótons de hidrogênio para medir espectros de metabólitos no OFC e estriado. O tempo total de verificação será de cerca de 50 minutos.