Forstærkende læring og obsessiv-kompulsiv lidelse: Udforskning af den orbitofrontale cortex' rolle (NEUROCOMP)

INDLEDNING:

Obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) er den fjerde mest almindelige psykiatriske lidelse, karakteriseret ved tilbagevendende og påtrængende tvangstanker og/eller tvangshandlinger, der er bekymrende, tidskrævende og en årsag til betydelig funktionsnedsættelse. OCD har en livstidsprævalens på 1-3 %, og er forbundet med en nedsat forventet levetid på grund af naturlige og unaturlige årsager. Nuværende behandlinger, baseret på en kombination af farmakoterapi og psykoterapi, er ineffektive i mindst 50 % af tilfældene, idet rTMS af den præfrontale cortex for nylig har modtaget FDA-godkendelse som en supplerende behandling. Alligevel er OCD-patofysiologien stort set ukendt, og det forventes, at en bedre forståelse af OCDs biologiske mekanismer vil bidrage til en bedre forebyggelse og behandling af lidelsen.

Nuværende neurobiologiske modeller for lidelsen fremhæver rollen af ​​cortico-striatal-thalamo-cortical (CSTC) loops og hyperaktivitet af den orbitofrontale cortex (OFC), og det er blevet antaget, at corticostriatal dysfunktion i OCD kan forekomme som en slutkonsekvens af immunforsvaret. og inflammatorisk dysregulering, der fører til strukturelle og funktionelle ændringer i disse kredsløb. Denne patofysiologiske mekanisme blev først foreslået baseret på sammenhængen mellem gruppe A β-hæmolytisk streptokok (GAS) infektion og den pludselige indtræden af ​​OCD hos børn, beskrevet af Swedo og kolleger (1998) som en karakteristisk nosologisk enhed ved navn Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptokokinfektion (PANDAS). Dette post-infektiøse neuropsykiatriske syndrom blev antaget at opstå på grund af en krydsreaktion mellem anti-streptokok-antistoffer og de basale ganglier, hvilket forårsager CSTC-kredsløbsdysfunktion. Ud over GAS er andre patogener siden blevet foreslået som bidragende til udviklingen af ​​OCD, omend der ikke er etableret nogen definitive årsagssammenhænge. Interessant nok har modgang i barndommen, en miljømæssig risikofaktor for OCD, også været forbundet med kronisk immundysfunktion i voksenalderen, nemlig med øget C-reaktivt protein, interleukin-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-α, såvel som med øget volumen af ​​højre OFC hos voksne patienter med OCD.

Mens de specifikke psykopatologiske konsekvenser af OFC-dysfunktion i OCD forbliver uklare, har forskning i gnavere i de senere år vist, at OFC, især den laterale OFC, er afgørende for at kontrollere overgange mellem automatiske, gentagne stimulus-respons-adfærd (såsom sædvanlig adfærd i operant) -læringsopgaver eller modelfri RL) og adfærd, der afspejler tilegnelsen, af agenten, af en forudsigelig model for konsekvenserne af hver handling (såsom målstyret adfærd eller modelbaseret RL). Beviser tyder på, at patienter med OCD kan have en unormal bias over for vanemæssig adfærd under operante læringsopgaver, hvor forsøgspersoner har større vanskeligheder med at udvikle modelbaserede forstærkningslæringsstrategier. Denne skævhed er blevet foreslået for at fremme fremkomsten af ​​ritualiseret tvangsadfærd, der er typisk for OCD, og ​​betragtes som en markør for kortikostriatal dysfunktion, der er central for lidelsens patofysiologi.

I denne case-kontrol undersøgelse foreslår efterforskerne en integrativ eksperimentel tilgang til at teste, om strukturelle, funktionelle og metaboliske ændringer i corticostriatale kredsløb hos patienter med OCD korrelerer med præstation i en RL-opgave, såvel som med perifere blodmarkører for immundysfunktion og tidlige miljømæssige risikofaktorer, der tidligere var involveret i lidelsen (f.eks. smitsomme fornærmelser og modgang i barndommen).

UNDERSØGELSESMÅL:

I denne undersøgelse sigter efterforskerne på at sammenligne patienter med OCD og raske frivillige for at vurdere sammenhængen mellem OCD og:

• Adfærdsmæssig præstation på en RL-opgave;
• Markører for immundysfunktion/autoimmunitet i perifert blod;
• Eksponering for foreslåede miljømæssige risikofaktorer, herunder smitsomme stoffer og modgang i barndommen;
• Strukturelle og funktionelle hjerneforbindelsesmønstre, især mellem OFC og striatum;
• Koncentrationer af hjernemetabolitter.

Efterforskerne har også til hensigt at udforske sammenhænge mellem udfaldsvariablerne med kliniske variabler såsom sværhedsgrad af obsessiv-kompulsive symptomer og debutalder.

For patienter, der er tilmeldt denne undersøgelse, og som vil gennemgå rTMS til kliniske formål på vores kliniske center, sigter efterforskerne desuden på at vurdere, om der er en sammenhæng mellem adfærdsmæssige, neuroimaging og immunologiske variabler og behandlingsrespons. Specifikt vil efterforskerne teste 1) om ændringer i adfærds- og neuroimaging-mål efter behandling korrelerer med behandlingsrespons, og 2) om baseline-adfærds-, neuroimaging- og immunmålinger forudsiger respons på behandling. Konkret vil efterforskerne teste:

• hvis rTMS-behandling vil ændre ydeevnen i RL-opgaven, og hvis sådanne ændringer korrelerer med respons på behandlingen;
• hvis rTMS modulerer organisatoriske mønstre i store neurale netværk og i den funktionelle og strukturelle forbindelse mellem OFC og striatum, og hvis disse ændringer korrelerer med respons på behandling eller til ændringer i udførelsen af ​​RL-opgaven;
• hvis rTMS fører til ændringer i metabolitkoncentrationer i OFC og striatum, og hvis disse er forbundet med respons på behandling eller med ændringer i udførelsen af ​​RL-opgaven;
• hvis miljømæssige risikofaktorer og baseline perifere markører for immundysfunktion, hjernens strukturelle og funktionelle forbindelse korrelerer, og baseline koncentrationen af ​​metabolitter i OFC og striatum forudsiger resultatet af rTMS både med hensyn til OCD-symptomændring og i form af RL opgaveudførelse.

PROCEDURER:

Til denne undersøgelse vil efterforskerne rekruttere 115 alders- og kønsmatchede forsøgspersoner med OCD og 115 kontrolfrivillige. Efter at have underskrevet informerede samtykker vil deltagerne gennemføre en grundig klinisk vurdering, herunder bekræftelse af psykiatriske diagnoser ved hjælp af de relevante moduler i det strukturerede kliniske interview for DSM-5, og vurdering af tvangssymptomer ved hjælp af Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II, guldstandarden struktureret klinisk interview til OCD vurdering. Andre kliniske variabler af interesse vil blive vurderet ved hjælp af følgende instrumenter:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) - portugisisk eller engelsk version. Den version, der er brugt til denne undersøgelse, inkluderer ikke modulet for Psykopati.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - portugisisk eller engelsk version
• State-Trait Anxiety Inventory - portugisisk eller engelsk version
• Beck Depression Inventory-II - portugisisk eller engelsk version
• Childhood Trauma Questionnaire - portugisisk eller engelsk version
• Perceived Stress Scale - portugisisk eller engelsk version
• Barratt Impulsiveness Scale - portugisisk eller engelsk version
• Edinburgh Handedness Inventory - portugisisk eller engelsk version Efter at have afsluttet den kliniske vurdering, vil deltagerne fortsætte til blodindsamling til måling af perifere blodmarkører for immundysfunktion/autoimmunitet. Dette vil blive efterfulgt af udførelse af en RL-opgave på en computer og til sidst af en magnetisk resonansbilledsession. Protokollen for sidstnævnte vil omfatte en T1-sekvens til strukturel vurdering, hviletilstand BOLD-billeder (rs-fMRI) af hele hjernen, Diffusion Weighted Imaging (DWI) for at måle diffusiviteten af ​​vandmolekyler i hjernen og hjernevævskoncentration af metabolitter ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi (MRS) analyse af to voxels, en i venstre OFC og den anden i venstre caudat.

For den undergruppe af patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, som vil gennemgå rTMS til kliniske formål på vores Champalimaud Clinical Program, vil efterforskerne foreslå et opfølgningsbesøg efter endt behandling. I dette besøg vil deltagerne blive bedt om at gentage den kliniske vurdering, RL-opgaven og MR-protokollen som beskrevet før. Den kliniske TMS-protokol omfatter 30 sessioner af excitatorisk rTMS (20 Hz) over den mediale præfrontale cortex, som defineret af internationale retningslinjer, ved hjælp af en protokol, der inkluderer individualiseret symptomprovokation før hver stimulationssession, for at fremkalde et moderat niveau af obsessionel lidelse, som rapporteret af patienter. Denne undergruppe vil også fuldføre alle procedurerne i eksperiment 1 før påbegyndelse af rTMS-behandlingsprotokollen. Efter den sidste session med rTMS-behandling, op til en uge efter behandlingen er afsluttet, vil disse deltagere gentage RL-opgaven og MR-protokollen som beskrevet for baseline.

DATAINDSAMLING:

• Klinisk vurdering: Klinisk interview og psykometriske instrumenter (selvrapporteringsspørgeskemaer og semistrukturerede interviews);
• Adfærdsvurdering: Deltagerne vil udføre en RL-opgave i form af et computerspil;
• Blodprøvetagning: En blodprøve vil blive opsamlet, behandlet samme dag og opbevaret i en -80ºC fryser;
• MR-protokol: MR-sekvenser vil blive erhvervet på en 3T Phillips-scanner med en 32-kanals hovedspole. Billeddannelsesprotokollen vil omfatte T1-vægtet sekvens ved hjælp af et 3-dimensionelt hurtigt feltekko (FFE); hviletilstand BOLD ekko-plan billeddannelse (EPI); DTI EPI-sekvens med b-værdier på 0, 1000 og 2000 s/mm2. For hver b-værdi vil der blive samplet 64 gradientretninger med lige store afstande. Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) med en punktopløst spektroskopi (MEGA-PRESS) pulssekvens vil blive brugt til at erhverve signaler fra brintprotoner for at måle spektre fra metabolitter i OFC og striatum. Den samlede scanningstid vil være omkring 50 minutter.