Forsterkende læring og obsessiv-kompulsiv lidelse: Utforske rollen til den orbitofrontale cortex (NEUROCOMP)

INTRODUKSJON:

Tvangslidelse (OCD) er den fjerde vanligste psykiatriske lidelsen, preget av tilbakevendende og påtrengende tvangstanker og/eller tvangshandlinger som er plagsomme, tidkrevende og en årsak til betydelig svekkelse. OCD har en livstidsprevalens på 1-3 %, og er assosiert med redusert levealder på grunn av naturlige og unaturlige årsaker. Nåværende behandlinger, basert på en kombinasjon av farmakoterapi og psykoterapi, er ineffektive i minst 50 % av tilfellene, med rTMS av den prefrontale cortex som nylig har mottatt FDA-godkjenning som en tilleggsbehandling. Likevel er OCD-patofysiologien stort sett ukjent, og det forventes at en bedre forståelse av OCDs biologiske mekanismer vil bidra til en bedre forebygging og behandling av lidelsen.

Nåværende nevrobiologiske modeller for lidelsen fremhever rollen til kortiko-striatal-thalamo-kortikale (CSTC) løkker og hyperaktivitet av orbitofrontal cortex (OFC), og det har blitt antatt at kortikostriatal dysfunksjon ved OCD kan oppstå som en sluttkonsekvens av immunforsvaret. og inflammatorisk dysregulering som fører til strukturelle og funksjonelle endringer i disse kretsene. Denne patofysiologiske mekanismen ble først foreslått basert på assosiasjonen mellom gruppe A β-hemolytisk streptokokk (GAS) infeksjon og den brå utbruddet av OCD hos barn, beskrevet av Swedo og kolleger (1998) som en særegen nosologisk enhet kalt Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptokokkinfeksjon (PANDAS). Dette post-infeksiøse nevropsykiatriske syndromet ble antatt å oppstå på grunn av en kryssreaksjon mellom anti-streptokokk-antistoffer og basalgangliene, noe som forårsaker CSTC-kretsdysfunksjon. I tillegg til GAS har andre patogener siden blitt foreslått å bidra til utviklingen av OCD, selv om det ikke er etablert noen definitive årsakssammenhenger. Interessant nok har motgang i barndommen, en miljørisikofaktor for OCD, også vært assosiert med kronisk immundysfunksjon i voksen alder, nemlig med økt C-reaktivt protein, interleukin-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-α, så vel som med økt volum av høyre OFC hos voksne pasienter med OCD.

Mens de spesifikke psykopatologiske konsekvensene av OFC-dysfunksjon ved OCD forblir uklare, har forskning på gnagere de siste årene vist at OFC, spesielt den laterale OFC, er avgjørende for å kontrollere overganger mellom automatiske, repeterende stimulus-respons-atferder (slik som vanlig atferd i operant) -læringsoppgaver, eller modellfri RL), og atferd som gjenspeiler tilegnelsen, av agenten, av en prediktiv modell av konsekvensene av hver handling (som målrettet atferd, eller modellbasert RL). Bevis tyder på at pasienter med OCD kan ha en unormal skjevhet mot vanemessig atferd under operante læringsoppgaver, med fag som har større problemer med å utvikle modellbaserte forsterkende læringsstrategier. Denne skjevheten har blitt foreslått for å favorisere fremveksten av ritualisert tvangsmessig atferd typisk for OCD, og ​​blir sett på som en markør for kortikostriatal dysfunksjon som er sentral i lidelsens patofysiologi.

I denne case-control-studien foreslår etterforskerne en integrerende eksperimentell tilnærming for å teste om strukturelle, funksjonelle og metabolske endringer i kortikostriatale kretsløp hos pasienter med OCD korrelerer med ytelse i en RL-oppgave, så vel som med perifere blodmarkører for immundysfunksjon og tidlige miljørisikofaktorer som tidligere var involvert i lidelsen (f.eks. smittsomme fornærmelser og motgang i barndommen).

STUDIEMÅL:

I denne studien har etterforskerne som mål å sammenligne pasienter med OCD og friske frivillige for å vurdere sammenhengen mellom OCD og:

• Atferdsmessig ytelse på en RL-oppgave;
• Markører for immundysfunksjon/autoimmunitet i perifert blod;
• Eksponering for foreslåtte miljørisikofaktorer, inkludert smittestoffer og motgang i barndommen;
• Strukturelle og funksjonelle hjernetilkoblingsmønstre, spesielt mellom OFC og striatum;
• Konsentrasjoner av hjernemetabolitter.

Etterforskerne har også til hensikt å utforske assosiasjoner mellom utfallsvariablene og kliniske variabler som alvorlighetsgrad av tvangssymptomer og debutalder.

I tillegg, for pasienter som er registrert i denne studien som skal gjennomgå rTMS for kliniske formål ved vårt kliniske senter, tar etterforskerne sikte på å vurdere om det er en sammenheng mellom atferdsmessige, nevroimaging og immunologiske variabler og behandlingsrespons. Spesifikt vil etterforskerne teste 1) om endringer i atferds- og nevroavbildningstiltak etter behandling korrelerer med behandlingsrespons, og 2) om baseline atferds-, nevroavbildnings- og immunmål forutsier respons på behandling. Konkret vil etterforskerne teste:

• hvis rTMS-behandling vil endre ytelsen i RL-oppgaven og om slike endringer korrelerer med respons på behandling;
• hvis rTMS modulerer organisatoriske mønstre i storskala nevrale nettverk og i den funksjonelle og strukturelle tilkoblingen mellom OFC og striatum, og hvis disse endringene korrelerer med respons på behandling eller endringer i utførelsen av RL-oppgaven;
• hvis rTMS fører til endringer i metabolittkonsentrasjoner i OFC og striatum og hvis disse er assosiert med respons på behandling eller med endringer i utførelsen av RL-oppgaven;
• hvis miljørisikofaktorer og baseline perifere markører for immundysfunksjon, hjernestruktur og funksjonell tilkobling korrelerer, og baseline konsentrasjon av metabolitter i OFC og striatum forutsier utfallet av rTMS både når det gjelder OCD symptomendring og når det gjelder RL oppgaveytelse.

PROSEDYRER:

For denne studien vil etterforskerne rekruttere 115 alders- og kjønnsmatchede forsøkspersoner med OCD og 115 kontrollfrivillige. Etter å ha signert informerte samtykker, vil deltakerne fullføre en grundig klinisk vurdering, inkludert bekreftelse av psykiatriske diagnoser ved å bruke de riktige modulene i Structured Clinical Interview for DSM-5, og vurdering av tvangssymptomer ved bruk av Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II, gullstandarden strukturert klinisk intervju for OCD-vurdering. Andre kliniske variabler av interesse vil bli vurdert ved hjelp av følgende instrumenter:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) - portugisisk eller engelsk versjon. Versjonen som ble brukt for denne studien inkluderer ikke modulen for Psykopati.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - portugisisk eller engelsk versjon
• State-Trait Anxiety Inventory - portugisisk eller engelsk versjon
• Beck Depression Inventory-II - portugisisk eller engelsk versjon
• Childhood Trauma Questionnaire - portugisisk eller engelsk versjon
• Perceived Stress Scale - portugisisk eller engelsk versjon
• Barratt Impulsiveness Scale - portugisisk eller engelsk versjon
• Edinburgh Handedness Inventory - portugisisk eller engelsk versjon Etter å ha fullført den kliniske vurderingen, vil deltakerne fortsette til blodprøvetaking for måling av perifere blodmarkører for immundysfunksjon/autoimmunitet. Dette vil bli fulgt av utførelse av en RL-oppgave på en datamaskin, og til slutt av en magnetisk resonansavbildningsøkt. Protokollen for sistnevnte vil omfatte en T1-sekvens for strukturell vurdering, BOLD-bilder i hviletilstand (rs-fMRI) av hele hjernen, Diffusion Weighted Imaging (DWI) for å måle diffusiviteten til vannmolekyler i hjernen, og hjernevevskonsentrasjon av metabolitter ved bruk av magnetisk resonansspektroskopi (MRS) analyse av to voksler, en i venstre OFC og den andre i venstre caudat.

For undergruppen av pasienter som er registrert i studien som vil gjennomgå rTMS for kliniske formål ved vårt Champalimaud Clinical Program, vil etterforskerne foreslå et oppfølgingsbesøk etter fullført behandling. I dette besøket vil deltakerne bli bedt om å gjenta den kliniske vurderingen, RL-oppgaven og MR-protokollen som beskrevet tidligere. Den kliniske TMS-protokollen omfatter 30 økter med eksitatorisk rTMS (20 Hz) over den mediale prefrontale cortex, som definert av internasjonale retningslinjer, ved bruk av en protokoll som inkluderer individualisert symptomprovokasjon før hver stimuleringsøkt, for å fremkalle et moderat nivå av tvangstanker, som rapportert av pasienter. Denne undergruppen vil også fullføre alle prosedyrene i eksperiment 1 før rTMS-behandlingsprotokollen startes. Etter siste økt med rTMS-behandling, inntil en uke etter at behandlingen er avsluttet, vil disse deltakerne gjenta RL-oppgaven og MR-protokollen som beskrevet for baseline.

DATAINNSAMLING:

• Klinisk vurdering: Klinisk intervju og psykometriske instrumenter (selvrapporteringsspørreskjemaer og semistrukturerte intervjuer);
• Atferdsvurdering: Deltakerne skal utføre en RL-oppgave i form av et dataspill;
• Blodprøvetaking: En blodprøve vil bli tatt, behandlet samme dag og oppbevart i en -80ºC fryser;
• MR-protokoll: MR-sekvenser vil bli innhentet på en 3T Phillips-skanner med en 32-kanals hodespole. Bildeprotokollen vil inkludere T1-vektet sekvens ved bruk av et 3-dimensjonalt hurtigfeltekko (FFE); hviletilstand BOLD ekko-planavbildning (EPI); DTI EPI-sekvens med b-verdier på 0, 1000 og 2000 s/mm2. For hver b-verdi vil 64 gradientretninger med lik avstand bli samplet. Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) med en punktoppløst spektroskopi (MEGA-PRESS) pulssekvens vil bli brukt til å hente signaler fra hydrogenprotoner for å måle spektre fra metabolitter i OFC og striatum. Den totale skannetiden vil være rundt 50 minutter.