Verstärkungslernen und Zwangsstörung: Erforschung der Rolle des orbitofrontalen Kortex (NEUROCOMP)

EINFÜHRUNG:

Die Zwangsstörung (OCD) ist die vierthäufigste psychiatrische Störung und zeichnet sich durch wiederkehrende und aufdringliche Zwangsgedanken und/oder Zwänge aus, die belastend und zeitaufwändig sind und zu erheblichen Beeinträchtigungen führen. Zwangsstörungen haben eine Lebenszeitprävalenz von 1–3 % und gehen mit einer verkürzten Lebenserwartung aufgrund natürlicher und unnatürlicher Ursachen einher. Aktuelle Behandlungen, die auf einer Kombination aus Pharmakotherapie und Psychotherapie basieren, sind in mindestens 50 % der Fälle unwirksam, wobei rTMS des präfrontalen Kortex kürzlich von der FDA als Zusatzbehandlung zugelassen wurde. Dennoch bleibt die Pathophysiologie der Zwangsstörung weitgehend unbekannt, und es wird erwartet, dass ein besseres Verständnis der biologischen Mechanismen der Zwangsstörung zu einer besseren Prävention und Behandlung der Störung beitragen würde.

Aktuelle neurobiologische Modelle für die Störung betonen die Rolle der kortiko-striatal-thalamo-kortikalen (CSTC) Schleifen und der Hyperaktivität des orbitofrontalen Kortex (OFC), und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine kortikostriatale Dysfunktion bei Zwangsstörungen als Endfolge des Immunsystems auftreten könnte und entzündliche Dysregulation, die zu strukturellen und funktionellen Veränderungen in diesen Schaltkreisen führt. Dieser pathophysiologische Mechanismus wurde erstmals auf der Grundlage des Zusammenhangs zwischen einer Infektion mit β-hämolytischen Streptokokken (GAS) der Gruppe A und dem plötzlichen Beginn einer Zwangsstörung bei Kindern vorgeschlagen, die von Swedo und Kollegen (1998) als eine charakteristische nosologische Entität mit der Bezeichnung „Pädiatrische autoimmune neuropsychiatrische Störungen im Zusammenhang mit“ beschrieben wurde Streptokokken-Infektion (PANDAS). Es wurde angenommen, dass dieses postinfektiöse neuropsychiatrische Syndrom aufgrund einer Kreuzreaktion zwischen Anti-Streptokokken-Antikörpern und den Basalganglien auftritt, die zu einer Funktionsstörung des CSTC-Kreislaufs führt. Neben GAS wurden inzwischen auch andere Krankheitserreger als Mitverursacher der Zwangsstörung vermutet, allerdings konnten keine eindeutigen Kausalzusammenhänge festgestellt werden. Interessanterweise wurden Widrigkeiten in der Kindheit, ein umweltbedingter Risikofaktor für Zwangsstörungen, auch mit einer chronischen Immunschwäche im Erwachsenenalter in Verbindung gebracht, nämlich mit einem Anstieg von C-reaktivem Protein, Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor (TNF)-α sowie einem Anstieg Volumen des rechten OFC bei erwachsenen Patienten mit Zwangsstörung.

Während die spezifischen psychopathologischen Folgen einer OFC-Dysfunktion bei Zwangsstörungen weiterhin unklar sind, haben Untersuchungen an Nagetieren in den letzten Jahren gezeigt, dass der OFC, insbesondere der laterale OFC, entscheidend für die Kontrolle von Übergängen zwischen automatischen, sich wiederholenden Reiz-Reaktions-Verhaltensweisen (z. B. gewohnheitsmäßigem Verhalten bei Operanten) ist -Lernaufgaben oder modellfreies RL) und Verhaltensweisen, die den Erwerb eines Vorhersagemodells der Konsequenzen jeder Aktion durch den Agenten widerspiegeln (z. B. zielgerichtetes Verhalten oder modellbasiertes RL). Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit Zwangsstörungen bei operanten Lernaufgaben möglicherweise eine abnormale Tendenz zu gewohnheitsmäßigem Verhalten haben, wobei die Probanden größere Schwierigkeiten bei der Entwicklung modellbasierter Verstärkungslernstrategien haben. Es wurde vermutet, dass diese Voreingenommenheit die Entstehung ritualisierter Zwangsverhaltensweisen begünstigt, die typisch für Zwangsstörungen sind, und wird als Marker für eine kortikostriatale Dysfunktion angesehen, die für die Pathophysiologie der Störung von zentraler Bedeutung ist.

In dieser Fall-Kontroll-Studie schlagen die Forscher einen integrativen experimentellen Ansatz vor, um zu testen, ob strukturelle, funktionelle und metabolische Veränderungen in kortikostriatalen Schaltkreisen von Patienten mit Zwangsstörungen mit der Leistung bei einer RL-Aufgabe sowie mit peripheren Blutmarkern für Immunschwäche korrelieren und frühe Umweltrisikofaktoren, die zuvor mit der Störung in Zusammenhang gebracht wurden (z. B. infektiöse Beleidigungen und Widrigkeiten in der Kindheit).

STUDIENZIELE:

In dieser Studie wollen die Forscher Patienten mit Zwangsstörungen und gesunde Freiwillige vergleichen, um den Zusammenhang zwischen Zwangsstörungen und Folgendem zu beurteilen:

• Verhaltensleistung bei einer RL-Aufgabe;
• Marker für Immunschwäche/Autoimmunität im peripheren Blut;
• Exposition gegenüber vorgeschlagenen Umweltrisikofaktoren, einschließlich Infektionserregern und Widrigkeiten in der Kindheit;
• Strukturelle und funktionelle Gehirnkonnektivitätsmuster, insbesondere zwischen OFC und Striatum;
• Konzentrationen von Gehirnmetaboliten.

Die Forscher beabsichtigen auch, Zusammenhänge der Ergebnisvariablen mit klinischen Variablen wie der Schwere der Zwangssymptome und dem Erkrankungsalter zu untersuchen.

Darüber hinaus wollen die Forscher bei Patienten, die an dieser Studie teilnehmen und sich zu klinischen Zwecken in unserem klinischen Zentrum einer rTMS unterziehen, beurteilen, ob ein Zusammenhang zwischen den Verhaltens-, Neuroimaging- und immunologischen Variablen und dem Ansprechen auf die Behandlung besteht. Konkret werden die Forscher 1) testen, ob Verhaltens- und Neuroimaging-Maßnahmen nach der Behandlung mit dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren, und 2) ob grundlegende Verhaltens-, Neuroimaging- und Immunmessungen ein Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen. Konkret testen die Ermittler:

• ob die rTMS-Behandlung die Leistung bei der RL-Aufgabe verändert und ob solche Veränderungen mit dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren;
• ob rTMS Organisationsmuster in großen neuronalen Netzen und in der funktionellen und strukturellen Konnektivität zwischen OFC und Striatum moduliert und ob diese Veränderungen mit der Reaktion auf die Behandlung oder mit Veränderungen in der Leistung der RL-Aufgabe korrelieren;
• wenn rTMS zu Veränderungen der Metabolitenkonzentrationen im OFC und im Striatum führt und wenn diese mit dem Ansprechen auf die Behandlung oder mit Veränderungen in der Leistung der RL-Aufgabe verbunden sind;
• Wenn Umweltrisikofaktoren und periphere Baseline-Marker einer Immunschwäche, die strukturelle und funktionelle Konnektivität des Gehirns korrelieren und die Baseline-Konzentration von Metaboliten im OFC und Striatum das Ergebnis von rTMS sowohl im Hinblick auf die Veränderung der Zwangsstörungssymptome als auch im Hinblick auf die Leistung von RL-Aufgaben vorhersagen.

VERFAHREN:

Für diese Studie werden die Forscher 115 alters- und geschlechtsangepasste Probanden mit Zwangsstörungen und 115 freiwillige Kontrollpersonen rekrutieren. Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung führen die Teilnehmer eine gründliche klinische Beurteilung durch, einschließlich der Bestätigung psychiatrischer Diagnosen mithilfe der entsprechenden Module des strukturierten klinischen Interviews für DSM-5 und der Bewertung von Zwangssymptomen mithilfe der Yale-Brown-Zwangsskala II. das strukturierte klinische Goldstandard-Interview zur Beurteilung von Zwangsstörungen. Weitere interessierende klinische Variablen werden mit den folgenden Instrumenten bewertet:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) – portugiesische oder englische Version. Die für diese Studie verwendete Version enthält nicht das Modul für Psychopathie.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II – portugiesische oder englische Version
• State-Trait Anxiety Inventory – portugiesische oder englische Version
• Beck Depression Inventory-II – portugiesische oder englische Version
• Fragebogen zu Kindheitstraumata – portugiesische oder englische Version
• Skala für wahrgenommenen Stress – portugiesische oder englische Version
• Barratt Impulsiveness Scale – portugiesische oder englische Version
• Edinburgh Handedness Inventory – portugiesische oder englische Version Nach Abschluss der klinischen Beurteilung beginnen die Teilnehmer mit der Blutentnahme zur Messung peripherer Blutmarker für Immunschwäche/Autoimmunität. Anschließend erfolgt die Durchführung einer RL-Aufgabe am Computer und abschließend eine Magnetresonanztomographie-Sitzung. Das Protokoll für Letzteres umfasst eine T1-Sequenz zur Strukturbewertung, BOLD-Bilder im Ruhezustand (rs-fMRT) des gesamten Gehirns, diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) zur Messung der Diffusionsfähigkeit von Wassermolekülen im Gehirn und der Konzentration im Gehirngewebe Metaboliten mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS)-Analyse von zwei Voxeln, eines im linken OFC und das andere im linken Caudat.

Für die Untergruppe der in die Studie aufgenommenen Patienten, die sich im Rahmen unseres klinischen Champalimaud-Programms zu klinischen Zwecken einer rTMS unterziehen, werden die Prüfärzte nach Abschluss der Behandlung einen Nachuntersuchungsbesuch vorschlagen. Bei diesem Besuch werden die Teilnehmer gebeten, die klinische Beurteilung, die RL-Aufgabe und das MRT-Protokoll wie zuvor beschrieben zu wiederholen. Das klinische TMS-Protokoll umfasst 30 Sitzungen mit exzitatorischem rTMS (20 Hz) über den medialen präfrontalen Kortex, wie in internationalen Richtlinien definiert, wobei ein Protokoll verwendet wird, das vor jeder Stimulationssitzung eine individuelle Symptomprovokation beinhaltet, um, wie berichtet, ein moderates Maß an zwanghaftem Stress hervorzurufen durch Patienten. Diese Untergruppe wird auch alle Verfahren von Experiment 1 abschließen, bevor mit dem rTMS-Behandlungsprotokoll begonnen wird. Nach der letzten Sitzung der rTMS-Behandlung, bis zu einer Woche nach Behandlungsende, wiederholen diese Teilnehmer die RL-Aufgabe und das MRT-Protokoll wie für den Ausgangswert beschrieben.

DATENERFASSUNG:

• Klinische Beurteilung: Klinische Interviews und psychometrische Instrumente (Selbstberichtsfragebögen und halbstrukturierte Interviews);
• Verhaltensbewertung: Die Teilnehmer führen eine RL-Aufgabe in Form eines Computerspiels durch.
• Blutprobenentnahme: Eine Blutprobe wird entnommen, am selben Tag verarbeitet und in einem Gefrierschrank bei -80 °C gelagert.
• MRT-Protokoll: MRT-Sequenzen werden mit einem 3T-Phillips-Scanner mit einer 32-Kanal-Kopfspule erfasst. Das Bildgebungsprotokoll umfasst eine T1-gewichtete Sequenz unter Verwendung eines dreidimensionalen schnellen Feldechos (FFE); BOLD Echo-Planar-Bildgebung (EPI) im Ruhezustand; DTI-EPI-Sequenz mit b-Werten von 0, 1000 und 2000 s/mm2. Für jeden b-Wert werden 64 gleichmäßig verteilte Gradientenrichtungen abgetastet. Mithilfe der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) mit einer punktaufgelösten Spektroskopie (MEGA-PRESS)-Pulssequenz werden Signale von Wasserstoffprotonen erfasst, um Spektren von Metaboliten im OFC und im Striatum zu messen. Die gesamte Scanzeit beträgt etwa 50 Minuten.