Uczenie się przez wzmacnianie i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne: badanie roli kory oczodołowo-czołowej (NEUROCOMP)

WSTĘP:

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) jest czwartym pod względem częstości występowania zaburzeniem psychicznym, charakteryzującym się nawracającymi i natrętnymi, obsesyjnymi myślami i/lub kompulsjami, które są niepokojące, czasochłonne i powodują znaczne upośledzenie. OCD występuje u 1–3% osób w ciągu całego życia i wiąże się ze skróceniem oczekiwanej długości życia z przyczyn naturalnych i nienaturalnych. Obecne metody leczenia, oparte na połączeniu farmakoterapii i psychoterapii, są nieskuteczne w co najmniej 50% przypadków, a rTMS kory przedczołowej uzyskał niedawno zezwolenie FDA jako leczenie wspomagające. Jednak patofizjologia OCD pozostaje w dużej mierze nieznana i oczekuje się, że lepsze zrozumienie mechanizmów biologicznych OCD przyczyni się do lepszej profilaktyki i leczenia tego zaburzenia.

Aktualne modele neurobiologiczne tego zaburzenia podkreślają rolę pętli korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowej (CSTC) oraz nadaktywność kory oczodołowo-czołowej (OFC). Postawiono hipotezę, że dysfunkcja korowo-prążkowata w OCD może wystąpić jako końcowa konsekwencja zaburzeń odporności oraz rozregulowanie zapalne, które prowadzi do zmian strukturalnych i funkcjonalnych w tych obwodach. Ten mechanizm patofizjologiczny został po raz pierwszy zaproponowany w oparciu o związek pomiędzy zakażeniem paciorkowcami β-hemolizującymi grupy A (GAS) a nagłym wystąpieniem OCD u dzieci, opisanym przez Swedo i współpracowników (1998) jako odrębną jednostkę nozologiczną zwaną pediatrycznymi autoimmunologicznymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi związanymi z Zakażenie paciorkowcami (PANDY). Przypuszcza się, że ten poinfekcyjny zespół neuropsychiatryczny występuje w wyniku reakcji krzyżowej pomiędzy przeciwciałami przeciw paciorkowcom a zwojami podstawnymi, powodując dysfunkcję obwodu CSTC. Od tego czasu sugerowano, że oprócz GAS inne patogeny przyczyniają się do rozwoju OCD, chociaż nie ustalono żadnego ostatecznego związku przyczynowego. Co ciekawe, niekorzystne zdarzenia w dzieciństwie, środowiskowy czynnik ryzyka OCD, powiązano również z przewlekłymi dysfunkcjami układu odpornościowego w wieku dorosłym, mianowicie ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworu (TNF)-α, a także ze zwiększonym objętość prawego OFC u dorosłych pacjentów z OCD.

Chociaż specyficzne psychopatologiczne konsekwencje dysfunkcji OFC w OCD pozostają niejasne, badania przeprowadzone w ostatnich latach na gryzoniach wykazały, że OFC, szczególnie boczna OFC, odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu przejść między automatycznymi, powtarzalnymi zachowaniami w odpowiedzi na bodziec (takimi jak nawykowe zachowanie w operancie). -zadania uczenia się lub RL bez modelu) oraz zachowania, które odzwierciedlają nabycie przez agenta modelu predykcyjnego konsekwencji każdego działania (takie jak zachowanie zorientowane na cel lub RL oparty na modelu). Dowody sugerują, że pacjenci z OCD mogą wykazywać nieprawidłowe nastawienie do nawykowych zachowań podczas zadań związanych z uczeniem się instrumentalnym, przy czym pacjenci mają większe trudności w opracowywaniu strategii uczenia się przez wzmacnianie w oparciu o modele. Zaproponowano, że to odchylenie sprzyja pojawieniu się zrytualizowanych zachowań kompulsywnych typowych dla OCD i jest uważane za marker dysfunkcji korowo-prążkowiowej, która ma kluczowe znaczenie dla patofizjologii tego zaburzenia.

W tym badaniu kliniczno-kontrolnym badacze proponują zintegrowane podejście eksperymentalne mające na celu sprawdzenie, czy zmiany strukturalne, funkcjonalne i metaboliczne w obwodach korowo-prążkowiowych u pacjentów z OCD korelują z wynikami w zadaniu RL, a także z markerami dysfunkcji układu odpornościowego i markerami dysfunkcji układu odpornościowego we krwi obwodowej oraz środowiskowe czynniki ryzyka we wczesnym okresie życia, wcześniej powiązane z chorobą (np. zakaźne obelgi i przeciwności losu w dzieciństwie).

CELE STUDIÓW:

W tym badaniu badacze mają na celu porównanie pacjentów z OCD i zdrowych ochotników, aby ocenić związek pomiędzy OCD a:

• Wydajność behawioralna w zadaniu RL;
• Markery dysfunkcji układu odpornościowego/autoimmunizacji we krwi obwodowej;
• Narażenie na proponowane środowiskowe czynniki ryzyka, w tym czynniki zakaźne i przeciwności losu z dzieciństwa;
• Strukturalne i funkcjonalne wzorce połączeń mózgu, szczególnie między OFC a prążkowiem;
• Stężenia metabolitów mózgu.

Badacze zamierzają także zbadać powiązania zmiennych wynikowych ze zmiennymi klinicznymi, takimi jak nasilenie objawów obsesyjno-kompulsywnych i wiek, w którym wystąpiły objawy.

Ponadto w przypadku pacjentów włączonych do tego badania, którzy w naszym ośrodku klinicznym zostaną poddani rTMS do celów klinicznych, badacze mają na celu ocenę, czy istnieje związek między zmiennymi behawioralnymi, neuroobrazowymi i immunologicznymi a odpowiedzią na leczenie. W szczególności badacze sprawdzą: 1) czy zmiany w zachowaniu i badaniach neuroobrazowych po leczeniu korelują z odpowiedzią na leczenie oraz 2) czy wyjściowe pomiary behawioralne, neuroobrazowe i immunologiczne pozwalają przewidzieć odpowiedź na leczenie. W szczególności badacze przetestują:

• czy leczenie rTMS zmieni wydajność w zadaniu RL i czy takie zmiany korelują z odpowiedzią na leczenie;
• czy rTMS moduluje wzorce organizacyjne w wielkoskalowych sieciach neuronowych oraz w funkcjonalnej i strukturalnej łączności między OFC a prążkowiem i jeśli te zmiany korelują z reakcją na leczenie lub zmianami w wykonywaniu zadania RL;
• czy rTMS prowadzi do zmian w stężeniach metabolitów w OFC i prążkowiu i jeśli są one związane z odpowiedzią na leczenie lub zmianami w wykonywaniu zadania RL;
• jeśli środowiskowe czynniki ryzyka i wyjściowe obwodowe markery dysfunkcji układu odpornościowego, korelacja strukturalna i funkcjonalna mózgu oraz wyjściowe stężenie metabolitów w OFC i prążkowiu pozwalają przewidzieć wynik rTMS zarówno pod względem zmiany objawów OCD, jak i pod względem wykonania zadania RL.

PROCEDURY:

Do tego badania badacze zrekrutują 115 dobranych pod względem wieku i płci osób cierpiących na OCD oraz 115 ochotników z grupy kontrolnej. Po podpisaniu świadomych zgód uczestnicy przejdą wnikliwą ocenę kliniczną, obejmującą potwierdzenie diagnoz psychiatrycznych przy użyciu odpowiednich modułów Ustrukturyzowanego Wywiadu Klinicznego dla DSM-5 oraz ocenę objawów obsesyjno-kompulsywnych przy użyciu Skali Obsesyjno-Kompulsyjnej Yale-Browna II, ustrukturyzowany wywiad kliniczny o złotym standardzie do oceny OCD. Inne interesujące zmienne kliniczne zostaną ocenione przy użyciu następujących instrumentów:

• Mini Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny (M.I.N.I.) – wersja portugalska lub angielska. Wersja wykorzystana w tym badaniu nie zawiera modułu dotyczącego psychopatii.
• Skala obsesyjno-kompulsyjna Yale-Brown-II – wersja portugalska lub angielska
• Inwentarz Stanu i Cechy Lęku – wersja portugalska lub angielska
• Inwentarz Depresji Becka-II – wersja portugalska lub angielska
• Kwestionariusz Traumy Dziecięcej – wersja portugalska lub angielska
• Skala Postrzeganego Stresu – wersja portugalska lub angielska
• Skala Impulsywności Barratta – wersja portugalska lub angielska
• Edynburski Inwentarz Ręczności – wersja portugalska lub angielska Po zakończeniu oceny klinicznej uczestnicy przystąpią do pobrania krwi w celu pomiaru markerów krwi obwodowej dysfunkcji układu odpornościowego/chorób autoimmunologicznych. Następnie nastąpi wykonanie zadania RL na komputerze, a na koniec sesja rezonansu magnetycznego. Protokół tego ostatniego będzie obejmował sekwencję T1 do oceny strukturalnej, obrazy BOLD stanu spoczynku (rs-fMRI) całego mózgu, obrazowanie ważone dyfuzją (DWI) w celu pomiaru dyfuzyjności cząsteczek wody w mózgu oraz stężenie w tkance mózgowej metabolity przy użyciu analizy spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) dwóch wokseli, jednego w lewym OFC, a drugiego w lewym jądrze ogoniastym.

W przypadku podgrupy pacjentów włączonych do badania, które w celach klinicznych zostaną poddane rTMS w ramach naszego Programu Klinicznego Champalimaud, badacze zaproponują wizytę kontrolną po zakończeniu leczenia. Podczas tej wizyty uczestnicy zostaną poproszeni o powtórzenie oceny klinicznej, zadania RL i protokołu MRI, jak opisano wcześniej. Kliniczny protokół TMS obejmuje 30 sesji pobudzającego rTMS (20 Hz) w przyśrodkowej korze przedczołowej, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, przy użyciu protokołu obejmującego zindywidualizowaną prowokację objawów przed każdą sesją stymulacji w celu wywołania umiarkowanego poziomu stresu obsesyjnego, jak donoszono przez pacjentów. Ta podgrupa wykona również wszystkie procedury eksperymentu 1 przed rozpoczęciem protokołu leczenia rTMS. Po ostatniej sesji leczenia rTMS, do tygodnia po zakończeniu leczenia, uczestnicy ci powtórzą zadanie RL i protokół MRI zgodnie z opisem dla wartości wyjściowych.

ZBIERANIE DANYCH:

• Ocena kliniczna: Wywiad kliniczny i narzędzia psychometryczne (kwestionariusze samoopisowe i wywiady częściowo ustrukturyzowane);
• Ocena behawioralna: Uczestnicy wykonają zadanie RL w formie gry komputerowej;
• Pobieranie próbek krwi: Próbka krwi zostanie pobrana, przetworzona tego samego dnia i przechowywana w zamrażarce o temperaturze -80°C;
• Protokół MRI: Sekwencje MRI zostaną pobrane za pomocą skanera 3T Phillips z 32-kanałową cewką nagłowną. Protokół obrazowania będzie obejmował sekwencję ważoną T1 z wykorzystaniem trójwymiarowego echa szybkiego pola (FFE); obrazowanie echoplanarne BOLD w stanie spoczynku (EPI); Sekwencja DTI EPI z wartościami b wynoszącymi 0, 1000 i 2000 s/mm2. Dla każdej wartości b zostaną pobrane 64 równomiernie rozmieszczone kierunki gradientu. Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) z sekwencją impulsów spektroskopii punktowej (MEGA-PRESS) zostanie wykorzystana do uzyskania sygnałów z protonów wodoru w celu pomiaru widm metabolitów w OFC i prążkowiu. Całkowity czas skanowania wyniesie około 50 minut.