Обучение с подкреплением и обсессивно-компульсивное расстройство: изучение роли орбитофронтальной коры (NEUROCOMP)

ВВЕДЕНИЕ:

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) является четвертым наиболее распространенным психическим расстройством, характеризующимся повторяющимися и навязчивыми навязчивыми мыслями и/или компульсиями, которые причиняют беспокойство, отнимают много времени и являются причиной значительных нарушений. Распространенность ОКР в течение жизни составляет 1–3% и связана с сокращением продолжительности жизни по естественным и неестественным причинам. Современные методы лечения, основанные на сочетании фармакотерапии и психотерапии, неэффективны по крайней мере в 50% случаев, при этом рТМС префронтальной коры недавно получила разрешение FDA в качестве дополнительного лечения. Тем не менее, патофизиология ОКР остается в значительной степени неизвестной, и ожидается, что лучшее понимание биологических механизмов ОКР будет способствовать лучшей профилактике и лечению этого расстройства.

Современные нейробиологические модели этого расстройства подчеркивают роль кортико-стриарно-таламо-кортикальных (CSTC) петель и гиперактивности орбитофронтальной коры (OFC). Была выдвинута гипотеза, что кортикостриарная дисфункция при ОКР может возникать как конечное последствие иммунного ответа. и воспалительная дисрегуляция, которая приводит к структурным и функциональным изменениям в этих цепях. Этот патофизиологический механизм был впервые предложен на основе связи между инфекцией β-гемолитического стрептококка (ГАС) группы А и внезапным началом ОКР у детей, описанного Сведо и его коллегами (1998) как особую нозологическую единицу, названную «Детские аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные с Стрептококковая инфекция (ПАНДАС). Предполагалось, что этот постинфекционный нервно-психический синдром возникает из-за перекрестной реакции между антистрептококковыми антителами и базальными ганглиями, вызывая дисфункцию контура CSTC. Помимо СГА, с тех пор были высказаны предположения, что другие патогены способствуют развитию ОКР, хотя окончательных причинно-следственных связей не установлено. Интересно, что неблагоприятные условия в детстве, фактор риска окружающей среды для ОКР, также были связаны с хронической иммунной дисфункцией во взрослом возрасте, а именно с повышенным уровнем С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли (TNF)-α, а также с увеличением объем правого ОФК у взрослых пациентов с ОКР.

Хотя конкретные психопатологические последствия дисфункции OFC при ОКР остаются неясными, в последние годы исследования на грызунах показали, что OFC, особенно латеральный OFC, имеет решающее значение в контроле переходов между автоматическими, повторяющимися типами поведения «стимул-реакция» (такими как привычное поведение в оперантном режиме). - задачи обучения, или безмодельное RL), а также поведение, которое отражает приобретение агентом прогнозирующей модели последствий каждого действия (например, целенаправленное поведение или RL на основе модели). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты с ОКР могут иметь аномальную предвзятость к привычному поведению во время выполнения задач оперантного обучения, при этом у испытуемых возникают более высокие трудности в разработке стратегий обучения с подкреплением на основе моделей. Было высказано предположение, что эта предвзятость способствует возникновению ритуализованного компульсивного поведения, типичного для ОКР, и рассматривается как маркер кортикостриарной дисфункции, которая занимает центральное место в патофизиологии расстройства.

В этом исследовании «случай-контроль» исследователи предлагают интегративный экспериментальный подход для проверки того, коррелируют ли структурные, функциональные и метаболические изменения в кортикостриатальных цепях пациентов с ОКР с производительностью в задаче RL, а также с маркерами периферической крови иммунной дисфункции и факторы риска окружающей среды раннего возраста, ранее причастные к заболеванию (например, инфекционные заболевания и невзгоды в детстве).

ЦЕЛИ ОБУЧЕНИЯ:

В этом исследовании исследователи стремятся сравнить пациентов с ОКР и здоровых добровольцев, чтобы оценить связь между ОКР и:

• Поведенческая эффективность выполнения задачи RL;
• Маркеры иммунной дисфункции/аутоиммунитета в периферической крови;
• Воздействие предполагаемых факторов риска окружающей среды, включая инфекционные агенты и невзгоды детства;
• Структурные и функциональные закономерности связей мозга, особенно между OFC и полосатым телом;
• Концентрации метаболитов головного мозга.

Исследователи также намерены изучить связь переменных результатов с клиническими переменными, такими как тяжесть обсессивно-компульсивных симптомов и возраст начала.

Кроме того, для пациентов, участвующих в этом исследовании, которые будут проходить рТМС в клинических целях в нашем клиническом центре, исследователи стремятся оценить, существует ли связь между поведенческими, нейровизуализирующими и иммунологическими переменными и реакцией на лечение. В частности, исследователи проверят: 1) коррелируют ли изменения в поведенческих показателях и показателях нейровизуализации после лечения с реакцией на лечение, и 2) предсказывают ли исходные поведенческие, нейровизуализационные и иммунные показатели ответ на лечение. В частности, следователи проверят:

• изменит ли лечение мТМС выполнение задачи RL и коррелируют ли такие изменения с реакцией на лечение;
• модулирует ли рТМС организационные паттерны в крупномасштабных нейронных сетях, а также в функциональных и структурных связях между OFC и полосатым телом, и коррелируют ли эти изменения с реакцией на лечение или с изменениями в выполнении задачи RL;
• если рТМС приводит к изменениям концентрации метаболитов в OFC и стриатуме и если они связаны с ответом на лечение или с изменениями в выполнении задачи RL;
• если факторы риска окружающей среды и исходные периферические маркеры иммунной дисфункции коррелируют со структурными и функциональными связями мозга, а исходная концентрация метаболитов в OFC и полосатом теле предсказывает исход рТМС как с точки зрения изменения симптомов ОКР, так и с точки зрения выполнения задач RL.

ПРОЦЕДУРЫ:

Для этого исследования исследователи наберут 115 субъектов одинакового возраста и пола с ОКР и 115 добровольцев из контрольной группы. После подписания информированного согласия участники пройдут тщательную клиническую оценку, включая подтверждение психиатрических диагнозов с использованием соответствующих модулей структурированного клинического интервью для DSM-5 и оценку симптомов обсессивно-компульсивного расстройства с использованием шкалы обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна II. структурированное клиническое интервью «золотого стандарта» для оценки ОКР. Другие клинические переменные, представляющие интерес, будут оцениваться с использованием следующих инструментов:

• Мини-международное нейропсихиатрическое интервью (M.I.N.I.) – португальская или английская версия. Версия, использованная для данного исследования, не включает модуль «Психопатия».
• Обсессивно-компульсивная шкала Йельского университета-Брауна-II — португальская или английская версия
• Опросник состояния тревожности – португальская или английская версия
• Опросник депрессии Бека-II — португальская или английская версия
• Анкета о детской травме – португальская или английская версия
• Шкала воспринимаемого стресса – португальская или английская версия
• Шкала импульсивности Барратта – португальская или английская версия
• Эдинбургский опросник рукоприкладства – португальская или английская версия. После завершения клинической оценки участники приступят к взятию крови для измерения маркеров периферической крови иммунной дисфункции/аутоиммунитета. За этим последует выполнение задания RL на компьютере и, наконец, сеанс магнитно-резонансной томографии. Протокол для последнего будет включать в себя последовательность T1 для структурной оценки, ЖИРНЫЕ изображения в состоянии покоя (rs-fMRI) всего мозга, диффузионно-взвешенную визуализацию (DWI) для измерения диффузии молекул воды в мозге и концентрации в тканях мозга. метаболиты с использованием анализа магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) двух вокселей, одного в левом OFC, а другого в левом хвостатом ядре.

Для подгруппы пациентов, включенных в исследование, которые будут проходить рТМС в клинических целях в нашей клинической программе Шампалимо, исследователи предложат последующий визит после завершения лечения. Во время этого визита участникам будет предложено повторить клиническую оценку, задачу RL и протокол МРТ, как описано ранее. Клинический протокол ТМС включает 30 сеансов возбуждающей рТМС (20 Гц) над медиальной префронтальной корой, как это определено международными рекомендациями, с использованием протокола, который включает индивидуализированную провокацию симптомов перед каждым сеансом стимуляции, чтобы вызвать умеренный уровень обсессивного дистресса, как сообщалось. пациентами. Эта подгруппа также завершит все процедуры эксперимента 1 до начала протокола лечения рТМС. После последнего сеанса лечения рТМС, в течение одной недели после окончания лечения, эти участники повторят задачу RL и протокол МРТ, как описано для исходного уровня.

СБОР ДАННЫХ:

• Клиническая оценка: клиническое интервью и психометрические инструменты (анкеты для самоотчета и полуструктурированные интервью);
• Поведенческая оценка: участники выполнят задание RL в форме компьютерной игры;
• Сбор проб крови: Образец крови будет собран, обработан в тот же день и сохранен в морозильной камере с температурой -80°C;
• Протокол МРТ: последовательности МРТ будут получены на сканере 3T Phillips с 32-канальной головной катушкой. Протокол визуализации будет включать в себя Т1-взвешенную последовательность с использованием трехмерного эхо-сигнала быстрого поля (FFE); BOLD-эхопланарная визуализация в состоянии покоя (EPI); Последовательность DTI EPI со значениями b 0, 1000 и 2000 с/мм2. Для каждого значения b будет выбрано 64 равноотстоящих друг от друга направления градиента. Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) с последовательностью импульсов точечной спектроскопии (MEGA-PRESS) будет использоваться для получения сигналов от протонов водорода для измерения спектров метаболитов в OFC и полосатом теле. Общее время сканирования составит около 50 минут.