Apprendimento per rinforzo e disturbo ossessivo-compulsivo: esplorare il ruolo della corteccia orbitofrontale (NEUROCOMP)

INTRODUZIONE:

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è il quarto disturbo psichiatrico più comune, caratterizzato da pensieri e/o compulsioni ossessivi ricorrenti e intrusivi che sono angoscianti, richiedono molto tempo e causano un danno significativo. Il disturbo ossessivo compulsivo ha una prevalenza una tantum dell'1-3% ed è associato a una ridotta aspettativa di vita dovuta a cause naturali e innaturali. Gli attuali trattamenti, basati su una combinazione di farmacoterapia e psicoterapia, sono inefficaci in almeno il 50% dei casi, con la rTMS della corteccia prefrontale che ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA come trattamento aggiuntivo. Tuttavia, la fisiopatologia del disturbo ossessivo compulsivo rimane in gran parte sconosciuta e si prevede che una migliore comprensione dei meccanismi biologici del disturbo ossessivo compulsivo contribuirebbe a una migliore prevenzione e trattamento del disturbo.

Gli attuali modelli neurobiologici per il disturbo evidenziano il ruolo dei circuiti cortico-striatale-talamo-corticale (CSTC) e dell'iperattività della corteccia orbitofrontale (OFC), ed è stato ipotizzato che la disfunzione corticostriatale nel disturbo ossessivo compulsivo possa verificarsi come conseguenza finale del sistema immunitario. e disregolazione infiammatoria che porta a cambiamenti strutturali e funzionali in questi circuiti. Questo meccanismo fisiopatologico è stato proposto per la prima volta sulla base dell'associazione tra l'infezione da streptococco β-emolitico di gruppo A (GAS) e l'insorgenza improvvisa di disturbo ossessivo compulsivo nei bambini, descritta da Swedo e colleghi (1998) come un'entità nosologica distintiva denominata Disturbi neuropsichiatrici autoimmuni pediatrici associati a Infezione streptococcica (PANDAS). Si ipotizzava che questa sindrome neuropsichiatrica post-infettiva si verificasse a causa di una reazione incrociata tra anticorpi anti-streptococco e gangli della base, causando disfunzione del circuito CSTC. Oltre al GAS, da allora è stato suggerito che altri agenti patogeni contribuiscano allo sviluppo del disturbo ossessivo compulsivo, sebbene non sia stata stabilita alcuna associazione causale definitiva. È interessante notare che le avversità infantili, un fattore di rischio ambientale per il disturbo ossessivo compulsivo, sono state associate anche a disfunzioni immunitarie croniche in età adulta, vale a dire con un aumento della proteina C-reattiva, dell'interleuchina-6 e del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, nonché con un aumento volume dell'OFC destro in pazienti adulti con disturbo ossessivo compulsivo.

Mentre le conseguenze psicopatologiche specifiche della disfunzione dell'OFC nel disturbo ossessivo compulsivo rimangono poco chiare, negli ultimi anni la ricerca sui roditori ha dimostrato che l'OFC, in particolare l'OFC laterale, è cruciale nel controllare le transizioni tra comportamenti stimolo-risposta automatici e ripetitivi (come il comportamento abituale nell'operante -compiti di apprendimento, o RL model-free) e comportamenti che riflettono l'acquisizione, da parte dell'agente, di un modello predittivo delle conseguenze di ciascuna azione (come il comportamento diretto all'obiettivo, o RL model-based). Le prove suggeriscono che i pazienti con disturbo ossessivo compulsivo possono avere una propensione anomala verso il comportamento abituale durante i compiti di apprendimento operante, con soggetti che hanno una maggiore difficoltà nello sviluppare strategie di apprendimento di rinforzo basate su modelli. È stato proposto che questo pregiudizio favorisca l'emergere di comportamenti compulsivi ritualizzati tipici del disturbo ossessivo compulsivo ed è considerato un indicatore di disfunzione corticostriatale che è centrale nella fisiopatologia del disturbo.

In questo studio caso-controllo, i ricercatori propongono un approccio sperimentale integrativo per verificare se i cambiamenti strutturali, funzionali e metabolici nei circuiti corticostriatali di pazienti con disturbo ossessivo compulsivo sono correlati con la prestazione in un compito RL, nonché con marcatori ematici periferici di disfunzione immunitaria e fattori di rischio ambientale nella prima infanzia precedentemente implicati nel disturbo (ad esempio, insulti infettivi e avversità infantili).

OBIETTIVI DI STUDIO:

In questo studio, i ricercatori mirano a confrontare pazienti con disturbo ossessivo compulsivo e volontari sani per valutare l'associazione tra disturbo ossessivo compulsivo e:

• Prestazioni comportamentali su un compito RL;
• Marcatori di disfunzione immunitaria/autoimmunità nel sangue periferico;
• Esposizione a fattori di rischio ambientale proposti, inclusi agenti infettivi e avversità infantili;
• Modelli di connettività cerebrale strutturale e funzionale, in particolare tra OFC e striato;
• Concentrazioni di metaboliti cerebrali.

I ricercatori intendono anche esplorare le associazioni delle variabili di risultato con variabili cliniche come la gravità dei sintomi ossessivo-compulsivi e l'età di esordio.

Inoltre, per i pazienti arruolati in questo studio che saranno sottoposti a rTMS per scopi clinici presso il nostro centro clinico, i ricercatori mirano a valutare se esiste un'associazione tra le variabili comportamentali, di neuroimaging e immunologiche e la risposta al trattamento. Nello specifico, i ricercatori testeranno 1) se i cambiamenti post-trattamento nelle misure comportamentali e di neuroimaging sono correlati alla risposta al trattamento e 2) se le misure comportamentali, di neuroimaging e immunitarie di base prevedono la risposta al trattamento. Nello specifico, gli investigatori testeranno:

• se il trattamento rTMS altererà le prestazioni nel compito RL e se tali cambiamenti sono correlati alla risposta al trattamento;
• se la rTMS modula modelli organizzativi nelle reti neurali su larga scala e nella connettività funzionale e strutturale tra OFC e striato, e se questi cambiamenti sono correlati alla risposta al trattamento o ai cambiamenti nella prestazione del compito RL;
• se la rTMS porta a cambiamenti nelle concentrazioni di metaboliti nell'OFC e nello striato e se questi sono associati alla risposta al trattamento o a cambiamenti nell'esecuzione del compito RL;
• se i fattori di rischio ambientali e i marcatori periferici basali di disfunzione immunitaria, i correlati di connettività strutturale e funzionale del cervello e la concentrazione basale di metaboliti nell'OFC e nello striato predicono l'esito della rTMS sia in termini di cambiamento dei sintomi del disturbo ossessivo compulsivo che in termini di prestazione del compito RL.

PROCEDURE:

Per questo studio, i ricercatori recluteranno 115 soggetti abbinati per età e sesso con disturbo ossessivo compulsivo e 115 volontari di controllo. Dopo aver firmato i consensi informati, i partecipanti completeranno una valutazione clinica approfondita, inclusa la conferma delle diagnosi psichiatriche utilizzando i moduli appropriati dell'intervista clinica strutturata per il DSM-5 e la valutazione dei sintomi ossessivo-compulsivi utilizzando la scala Yale-Brown Obsessive-Compulsive II, il colloquio clinico strutturato standard di riferimento per la valutazione del disturbo ossessivo compulsivo. Altre variabili cliniche di interesse saranno valutate utilizzando i seguenti strumenti:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) - Versione portoghese o inglese. La versione utilizzata per questo studio non include il modulo per la Psicopatia.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - Versione portoghese o inglese
• Inventario dell'ansia dei tratti di stato - Versione portoghese o inglese
• Beck Depression Inventory-II - Versione portoghese o inglese
• Questionario sui traumi infantili - Versione portoghese o inglese
• Scala dello stress percepito - Versione portoghese o inglese
• Barratt Impulsiveness Scale - Versione portoghese o inglese
• Edinburgh Handedness Inventory - Versione portoghese o inglese Dopo aver completato la valutazione clinica, i partecipanti procederanno alla raccolta del sangue per la misurazione dei marcatori del sangue periferico di disfunzione immunitaria/autoimmunità. Ciò sarà seguito dall'esecuzione di un compito RL su un computer e, infine, da una sessione di risonanza magnetica. Il protocollo per quest'ultimo comprenderà una sequenza T1 per la valutazione strutturale, immagini BOLD in stato di riposo (rs-fMRI) dell'intero cervello, immagini pesate in diffusione (DWI) per misurare la diffusività delle molecole d'acqua all'interno del cervello e la concentrazione nel tessuto cerebrale di metaboliti utilizzando l'analisi della spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) di due voxel, uno nell'OFC sinistro e l'altro nel caudato sinistro.

Per il sottogruppo di pazienti arruolati nello studio che saranno sottoposti a rTMS per scopi clinici presso il nostro Programma Clinico Champalimaud, i ricercatori proporranno una visita di follow-up dopo il completamento del trattamento. In questa visita, ai partecipanti verrà chiesto di ripetere la valutazione clinica, l'attività RL e il protocollo MRI come descritto in precedenza. Il protocollo clinico TMS comprende 30 sessioni di rTMS eccitatoria (20 Hz) sulla corteccia prefrontale mediale, come definito dalle linee guida internazionali, utilizzando un protocollo che include la provocazione individualizzata dei sintomi prima di ogni sessione di stimolazione, per suscitare un livello moderato di disagio ossessivo, come riportato dai pazienti. Questo sottogruppo completerà inoltre tutte le procedure dell'esperimento 1 prima di iniziare il protocollo di trattamento rTMS. Dopo l'ultima sessione di trattamento rTMS, fino a una settimana dopo la fine del trattamento, questi partecipanti ripeteranno l'attività RL e il protocollo MRI come descritto per il basale.

RACCOLTA DATI:

• Valutazione clinica: colloquio clinico e strumenti psicometrici (questionari self-report e interviste semistrutturate);
• Valutazione comportamentale: i partecipanti eseguiranno un compito RL sotto forma di un gioco per computer;
• Raccolta del campione di sangue: un campione di sangue verrà raccolto, elaborato lo stesso giorno e conservato in un congelatore a -80ºC;
• Protocollo MRI: le sequenze MRI verranno acquisite su uno scanner Phillips 3T con una bobina per la testa a 32 canali. Il protocollo di imaging includerà sequenze pesate in T1 utilizzando un'eco di campo veloce (FFE) tridimensionale; imaging ecoplanare BOLD in stato di riposo (EPI); Sequenza DTI EPI con valori b di 0, 1000 e 2000 s/mm2. Per ciascun valore b, verranno campionate 64 direzioni del gradiente equispaziate. La spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) con una sequenza di impulsi di spettroscopia risolta a punti (MEGA-PRESS) verrà utilizzata per acquisire segnali dai protoni di idrogeno per misurare gli spettri dai metaboliti nell'OFC e nello striato. Il tempo totale di scansione sarà di circa 50 minuti.