Oppimisen vahvistaminen ja pakko-oireinen häiriö: Orbitofrontaalisen aivokuoren roolin tutkiminen (NEUROCOMP)

JOHDANTO:

Pakko-oireinen häiriö (OCD) on neljänneksi yleisin psykiatrinen häiriö, jolle on tunnusomaista toistuvat ja tunkeilevat pakko-ajatukset ja/tai pakko-oireet, jotka ovat ahdistavia, aikaa vieviä ja aiheuttavat merkittävää heikkenemistä. OCD:n elinikäinen esiintyvyys on 1-3 %, ja se liittyy luonnollisista ja luonnottomista syistä johtuvaan lyhentyneeseen eliniän odotteeseen. Nykyiset lääkehoidon ja psykoterapian yhdistelmään perustuvat hoidot ovat tehottomia vähintään 50 %:ssa tapauksista, ja prefrontaalisen aivokuoren rTMS on äskettäin saanut lisähoitona FDA:n hyväksynnän. OCD:n patofysiologia on kuitenkin suurelta osin tuntematon, ja on odotettavissa, että OCD:n biologisten mekanismien parempi ymmärtäminen edistäisi häiriön parempaa ehkäisyä ja hoitoa.

Nykyiset häiriön neurobiologiset mallit korostavat kortiko-striataali-talamo-kortikaalisten (CSTC) silmukoiden roolia ja orbitofrontaalisen aivokuoren (OFC) hyperaktiivisuutta, ja on oletettu, että kortikostriataalinen toimintahäiriö OCD:ssä voi ilmetä immuunijärjestelmän lopputuloksena. ja tulehduksellinen säätelyhäiriö, joka johtaa rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin näissä piireissä. Tätä patofysiologista mekanismia ehdotettiin ensimmäisen kerran A-ryhmän β-hemolyyttisen streptokokki-infektion (GAS) ja lasten äkillisen OCD:n välisen yhteyden perusteella, jonka Swedo ja kollegat (1998) kuvasivat erottuvaksi nosologiseksi kokonaisuudeksi nimeltä Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated Streptokokki-infektio (PANDAS). Tämän infektion jälkeisen neuropsykiatrinen oireyhtymän oletettiin esiintyvän streptokokkien vastaisten vasta-aineiden ja tyviganglioiden välisen ristireaktion vuoksi, mikä aiheuttaa CSTC-piirin toimintahäiriön. GAS:n lisäksi muiden patogeenien on sittemmin ehdotettu edistävän OCD:n kehittymistä, vaikkakaan mitään lopullista syy-yhteyttä ei ole osoitettu. Mielenkiintoista on, että lapsuuden vastoinkäymiset, OCD:n ympäristöriskitekijä, on yhdistetty myös aikuisiän krooniseen immuunijärjestelmän toimintahäiriöön, nimittäin C-reaktiivisen proteiinin, interleukiini-6:n ja tuumorinekroositekijän (TNF)-α:n lisääntymiseen sekä lisääntyneeseen lisääntymiseen. oikean OFC:n tilavuus aikuisilla OCD-potilailla.

Vaikka OFC:n toimintahäiriön erityiset psykopatologiset seuraukset OCD:ssä ovat edelleen epäselviä, viime vuosina jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että OFC, erityisesti lateraalinen OFC, on ratkaisevan tärkeä ohjattaessa siirtymiä automaattisten, toistuvien ärsyke-vastekäyttäytymisten välillä (kuten tavallinen käyttäytyminen operantissa -oppimistehtävät tai mallivapaa RL) ja käyttäytyminen, joka kuvastaa agentin hankkimaa ennakoivaa mallia kunkin toiminnan seurauksista (kuten tavoitteellinen käyttäytyminen tai mallipohjainen RL). Todisteet viittaavat siihen, että OCD-potilailla saattaa olla epänormaalia taipumusta tavanomaiseen käyttäytymiseen operanttien oppimistehtävien aikana, ja koehenkilöillä on suurempia vaikeuksia kehittää mallipohjaisia ​​oppimisstrategioita. Tämän harhan on ehdotettu suosivan OCD:lle tyypillisten ritualisoitujen pakkokäyttäytymisten syntyä, ja sitä pidetään kortikostriataalisen toimintahäiriön merkkinä, joka on keskeinen häiriön patofysiologiassa.

Tässä tapauskontrollitutkimuksessa tutkijat ehdottavat integroivaa kokeellista lähestymistapaa sen testaamiseksi, korreloivatko rakenteelliset, toiminnalliset ja aineenvaihduntamuutokset OCD-potilaiden kortikostriataalisissa piireissä suorituskyvyn kanssa RL-tehtävässä sekä perifeerisen veren immuunitoiminnan ja immuunihäiriön merkkiaineiden kanssa. varhaiselämän ympäristöriskitekijät, jotka ovat aiemmin olleet osallisena häiriöön (esim. tartunnan aiheuttamat loukkaukset ja lapsuuden vastoinkäymiset).

OPINTOJEN TAVOITTEET:

Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät vertaamaan OCD-potilaita terveisiin vapaaehtoisiin arvioidakseen OCD:n ja:

• Käyttäytymissuorituskyky RL-tehtävässä;
• Immuunihäiriön/autoimmuniteetin merkkiaineet ääreisveressä;
• Altistuminen ehdotetuille ympäristön riskitekijöille, mukaan lukien tartunnanaiheuttajat ja lapsuuden vastoinkäymiset;
• Aivojen rakenteelliset ja toiminnalliset yhteysmallit, erityisesti OFC:n ja aivojuovion välillä;
• Aivojen metaboliittien pitoisuudet.

Tutkijat aikovat myös tutkia tulosmuuttujien yhteyksiä kliinisiin muuttujiin, kuten pakko-oireisten oireiden vakavuus ja alkamisikä.

Lisäksi tässä tutkimuksessa mukana oleville potilaille, joille tehdään rTMS kliinisiin tarkoituksiin kliinisessä keskuksessamme, tutkijat pyrkivät arvioimaan, onko käyttäytymis-, neurokuvantamis- ja immunologisten muuttujien ja hoitovasteen välillä yhteyttä. Tarkemmin sanottuna tutkijat testaavat 1) korreloivatko hoidon jälkeiset käyttäytymis- ja neurokuvantamistoimenpiteiden muutokset hoitovasteen kanssa ja 2) ennustavatko käyttäytymis-, hermokuvaus- ja immuunimittaukset lähtötilanteessa hoitovasteen. Erityisesti tutkijat testaavat:

• jos rTMS-hoito muuttaa suorituskykyä RL-tehtävässä ja jos tällaiset muutokset korreloivat hoitovasteen kanssa;
• jos rTMS moduloi organisaatiomalleja laajamittaisissa hermoverkoissa ja OFC:n ja striatumin välisessä toiminnallisessa ja rakenteellisessa yhteydessä, ja jos nämä muutokset korreloivat hoitovasteen tai RL-tehtävän suorituskyvyn muutoksiin;
• jos rTMS johtaa muutoksiin aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksissa OFC:ssä ja striatumissa ja jos nämä liittyvät hoitovasteeseen tai muutoksiin RL-tehtävän suorituskyvyssä;
• jos ympäristön riskitekijät ja immuunihäiriön perifeeriset perusmerkit, aivojen rakenteellinen ja toiminnallinen yhteys korreloi ja metaboliittien lähtötason pitoisuus OFC:ssä ja aivojuoviossa ennustavat rTMS:n lopputuloksen sekä OCD-oireiden muutoksen että RL-tehtävän suorituskyvyn suhteen.

TOIMENPITEET:

Tätä tutkimusta varten tutkijat rekrytoivat 115 ikä- ja sukupuolivastaavaa OCD-potilasta ja 115 vapaaehtoista kontrollia. Allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen osallistujat suorittavat perusteellisen kliinisen arvioinnin, joka sisältää psykiatristen diagnoosien vahvistamisen käyttämällä DSM-5:n strukturoidun kliinisen haastattelun asianmukaisia ​​moduuleja, ja pakko-oireisten oireiden arvioinnin Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II -asteikolla, kultastandardin mukainen strukturoitu kliininen haastattelu OCD-arviointia varten. Muita kiinnostavia kliinisiä muuttujia arvioidaan seuraavilla välineillä:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) – portugalilainen tai englanninkielinen versio. Tässä tutkimuksessa käytetty versio ei sisällä Psykopatian moduulia.
• Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-II - portugalilainen tai englanninkielinen versio
• State-Trait Anxiety Inventory - portugalilainen tai englanninkielinen versio
• Beck Depression Inventory-II - portugalilainen tai englanninkielinen versio
• Lapsuuden traumakysely - portugalilainen tai englanninkielinen versio
• Perceived Stress Scale - portugalilainen tai englanninkielinen versio
• Barratt Impulsiivisuusasteikko - portugalilainen tai englanninkielinen versio
• Edinburgh Handedness Inventory - portugalilainen tai englanninkielinen versio Kliinisen arvioinnin jälkeen osallistujat jatkavat veren keräämiseen immuunihäiriön/autoimmuniteetin perifeerisen veren merkkiaineiden mittaamiseksi. Tätä seuraa RL-tehtävän suorittaminen tietokoneella ja lopuksi magneettikuvaus. Jälkimmäisen protokolla sisältää T1-sekvenssin rakenteellista arviointia varten, lepotilan BOLD-kuvat (rs-fMRI) koko aivoista, diffuusiopainotteisen kuvantamisen (DWI) aivoissa olevien vesimolekyylien diffuusion mittaamiseksi ja aivokudoksen pitoisuuden mittaamiseksi. metaboliitit käyttämällä magneettiresonanssispektroskopia (MRS) -analyysiä kahdesta vokselista, joista toinen on vasemmassa OFC:ssä ja toinen vasemmassa häntäpäässä.

Tutkimukseen osallistuvien potilaiden alaryhmälle, jolle tehdään rTMS kliinisiä tarkoituksia varten Champalimaudin kliinisessä ohjelmassamme, tutkijat ehdottavat seurantakäyntiä hoidon päätyttyä. Tällä vierailulla osallistujia pyydetään toistamaan kliininen arviointi, RL-tehtävä ja MRI-protokolla edellä kuvatulla tavalla. Kliininen TMS-protokolla sisältää 30 eksitatorista rTMS-istuntoa (20 Hz) mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren yli, kuten kansainväliset ohjeet on määritelty, käyttäen protokollaa, joka sisältää yksilöllisen oireiden provokaation ennen jokaista stimulaatiokertaa, jotta saadaan aikaan kohtalainen pakkomielteinen ahdistus, kuten on raportoitu. potilaiden toimesta. Tämä alaryhmä suorittaa myös kaikki kokeen 1 toimenpiteet ennen rTMS-hoitoprotokollan aloittamista. Viimeisen rTMS-hoidon jälkeen, enintään viikon kuluttua hoidon päättymisestä, nämä osallistujat toistavat RL-tehtävän ja MRI-protokollan lähtötilanteessa kuvatulla tavalla.

TIETOJEN KERÄÄMINEN:

• Kliininen arviointi: Kliininen haastattelu ja psykometriset instrumentit (itseraportointikyselyt ja puolistrukturoidut haastattelut);
• Käyttäytymisen arviointi: Osallistujat suorittavat RL-tehtävän tietokonepelin muodossa;
• Verinäyte: Verinäyte kerätään, käsitellään samana päivänä ja säilytetään -80 ºC pakastimessa;
• MRI-protokolla: MRI-sekvenssit hankitaan 3T Phillips-skannerilla, jossa on 32-kanavainen pääkela. Kuvausprotokolla sisältää T1-painotetun sekvenssin, joka käyttää 3-ulotteista nopean kentän kaikua (FFE); lepotilan BOLD echo-planar imaging (EPI); DTI EPI -sekvenssi, jonka b-arvot ovat 0, 1000 ja 2000 s/mm2. Jokaiselle b-arvolle otetaan näytteitä 64 tasaisin välein olevasta gradientin suunnasta. Magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS), jossa on pisteresoluutiospektroskopia (MEGA-PRESS) pulssisekvenssi, käytetään signaalien hankkimiseen vetyprotoneista spektrien mittaamiseksi OFC:ssä ja aivojuoviossa olevista metaboliiteista. Skannausaika on yhteensä noin 50 minuuttia.