Versterkend leren en obsessief-compulsieve stoornis: onderzoek naar de rol van de orbitofrontale cortex (NEUROCOMP)

INVOERING:

Obsessief-compulsieve stoornis (OCS) is de vierde meest voorkomende psychiatrische stoornis, gekenmerkt door terugkerende en opdringerige obsessieve gedachten en/of dwanghandelingen die verontrustend en tijdrovend zijn en een oorzaak zijn van aanzienlijke beperkingen. OCD heeft een lifetime-prevalentie van 1-3% en gaat gepaard met een verminderde levensverwachting als gevolg van natuurlijke en onnatuurlijke oorzaken. De huidige behandelingen, gebaseerd op een combinatie van farmacotherapie en psychotherapie, zijn in ten minste 50% van de gevallen niet effectief, waarbij rTMS van de prefrontale cortex onlangs door de FDA is goedgekeurd als aanvullende behandeling. Toch blijft de pathofysiologie van OCD grotendeels onbekend, en er wordt verwacht dat een beter begrip van de biologische mechanismen van OCS zou bijdragen aan een betere preventie en behandeling van de stoornis.

De huidige neurobiologische modellen voor de stoornis benadrukken de rol van cortico-striatale-thalamo-corticale (CSTC) lussen en hyperactiviteit van de orbitofrontale cortex (OFC), en er wordt verondersteld dat corticostriatale disfunctie bij OCS kan optreden als een eindgevolg van immuuntherapie. en inflammatoire ontregeling die leidt tot structurele en functionele veranderingen in deze circuits. Dit pathofysiologische mechanisme werd voor het eerst voorgesteld op basis van de associatie tussen groep A β-hemolytische streptokokken (GAS)-infectie en het abrupte begin van OCS bij kinderen, beschreven door Swedo en collega's (1998) als een onderscheidende nosologische entiteit genaamd Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptokokkeninfectie (PANDAS). Er werd verondersteld dat dit postinfectieuze neuropsychiatrische syndroom zou optreden als gevolg van een kruisreactie tussen anti-streptokokkenantilichamen en de basale ganglia, waardoor disfunctie van het WTCB-circuit zou ontstaan. Naast GAS is sindsdien gesuggereerd dat andere pathogenen bijdragen aan de ontwikkeling van OCS, hoewel er geen definitieve causale verbanden zijn vastgesteld. Interessant is dat tegenslagen in de kindertijd, een omgevingsrisicofactor voor OCD, ook in verband zijn gebracht met chronische immuundysfunctie op volwassen leeftijd, namelijk met verhoogde C-reactief proteïne, interleukine-6 ​​en tumornecrosefactor (TNF)-α, evenals met verhoogde volume van de rechter OFC bij volwassen patiënten met OCD.

Hoewel de specifieke psychopathologische consequenties van OFC-disfunctie bij OCS onduidelijk blijven, heeft onderzoek bij knaagdieren de afgelopen jaren aangetoond dat de OFC, met name de laterale OFC, cruciaal is bij het beheersen van overgangen tussen automatisch, repetitief stimulus-responsgedrag (zoals gewoontegedrag bij operante reacties). -leertaken, of modelvrije RL), en gedragingen die de verwerving door de agent weerspiegelen van een voorspellend model van de gevolgen van elke actie (zoals doelgericht gedrag of modelgebaseerde RL). Er zijn aanwijzingen dat patiënten met OCD mogelijk een abnormale voorkeur hebben voor gewoontegedrag tijdens operante leertaken, waarbij proefpersonen meer moeite hebben met het ontwikkelen van modelgebaseerde leerstrategieën voor versterking. Er is voorgesteld dat deze vooringenomenheid de opkomst van geritualiseerd compulsief gedrag bevordert dat typisch is voor OCD, en wordt beschouwd als een marker van corticostriatale disfunctie die centraal staat in de pathofysiologie van de stoornis.

In deze case-control studie stellen de onderzoekers een integratieve experimentele aanpak voor om te testen of structurele, functionele en metabolische veranderingen in de corticostriatale circuits van patiënten met OCS correleren met de prestaties bij een RL-taak, evenals met perifere bloedmarkers van immuundisfunctie en omgevingsrisicofactoren in het vroege leven die eerder bij de stoornis betrokken waren (bijvoorbeeld infectieuze beledigingen en tegenslagen in de kindertijd).

STUDIEDOELSTELLINGEN:

In deze studie willen de onderzoekers patiënten met OCD en gezonde vrijwilligers vergelijken om de associatie tussen OCD en:

• Gedragsprestaties bij een RL-taak;
• Markers van immuundisfunctie/auto-immuniteit in perifeer bloed;
• Blootstelling aan voorgestelde risicofactoren voor het milieu, waaronder infectieuze agentia en tegenslagen in de kindertijd;
• Structurele en functionele hersenconnectiviteitspatronen, vooral tussen de OFC en het striatum;
• Concentraties van hersenmetabolieten.

De onderzoekers zijn ook van plan associaties te onderzoeken tussen de uitkomstvariabelen en klinische variabelen zoals de ernst van de obsessief-compulsieve symptomen en de leeftijd waarop de symptomen optreden.

Bovendien streven de onderzoekers ernaar om voor patiënten die deelnemen aan dit onderzoek en die rTMS zullen ondergaan voor klinische doeleinden in ons klinisch centrum, te beoordelen of er een verband bestaat tussen de gedrags-, neuroimaging- en immunologische variabelen en de respons op de behandeling. Concreet zullen de onderzoekers testen 1) of veranderingen in gedrags- en neuroimaging-maatregelen na de behandeling correleren met de behandelingsrespons, en 2) of baseline-gedrags-, neuroimaging- en immuunmetingen de respons op de behandeling voorspellen. Concreet zullen de onderzoekers het volgende testen:

• of rTMS-behandeling de prestaties in de RL-taak zal veranderen en of dergelijke veranderingen correleren met de respons op de behandeling;
• of rTMS organisatorische patronen moduleert in grootschalige neurale netwerken en in de functionele en structurele connectiviteit tussen OFC en striatum, en of deze veranderingen correleren met de respons op de behandeling of met veranderingen in de uitvoering van de RL-taak;
• of rTMS leidt tot veranderingen in de metabolietenconcentraties in het OFC en striatum en of deze verband houden met de respons op de behandeling of met veranderingen in de uitvoering van de RL-taak;
• Als omgevingsrisicofactoren en perifere markers van immuundysfunctie bij aanvang, de structurele en functionele connectiviteit van de hersenen correleren, en de basislijnconcentratie van metabolieten in het OFC en striatum de uitkomst van rTMS voorspellen, zowel in termen van OCD-symptoomverandering als in termen van RL-taakprestaties.

PROCEDURES:

Voor deze studie zullen de onderzoekers 115 qua leeftijd en geslacht overeenkomende proefpersonen met OCS en 115 controlevrijwilligers rekruteren. Na het ondertekenen van geïnformeerde toestemmingen zullen de deelnemers een grondige klinische beoordeling voltooien, inclusief bevestiging van psychiatrische diagnoses met behulp van de juiste modules van het Structured Clinical Interview voor DSM-5, en beoordeling van obsessief-compulsieve symptomen met behulp van de Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II, het gouden standaard gestructureerde klinische interview voor OCD-beoordeling. Andere klinische variabelen die van belang zijn, zullen worden beoordeeld met behulp van de volgende instrumenten:

• Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) - Portugese of Engelse versie. De voor dit onderzoek gebruikte versie bevat niet de module Psychopathie.
• Yale-Brown Obsessief-Compulsieve Schaal-II - Portugese of Engelse versie
• State-Trait Anxiety Inventory - Portugese of Engelse versie
• Beck Depression Inventory-II - Portugese of Engelse versie
• Kindertraumavragenlijst - Portugese of Engelse versie
• Schaal voor waargenomen stress - Portugese of Engelse versie
• Barratt Impulsiviteitsschaal - Portugese of Engelse versie
• Edinburgh Handedness Inventory - Portugese of Engelse versie Na voltooiing van de klinische beoordeling gaan de deelnemers over tot bloedafname voor het meten van perifere bloedmarkers van immuundisfunctie/auto-immuniteit. Dit zal worden gevolgd door het uitvoeren van een RL-taak op een computer, en ten slotte door een magnetische resonantiebeeldvormingssessie. Het protocol voor dit laatste omvat een T1-reeks voor structurele beoordeling, BOLD-beelden in rusttoestand (rs-fMRI) van de hele hersenen, Diffusion Weighted Imaging (DWI) om de diffusiviteit van watermoleculen in de hersenen te meten, en de concentratie van hersenweefsel van metabolieten met behulp van magnetische resonantiespectroscopie (MRS)-analyse van twee voxels, één in de linker OFC en de andere in de linker caudate.

Voor de subgroep van patiënten die deelnamen aan de studie en die rTMS zullen ondergaan voor klinische doeleinden in ons Champalimaud Clinical Program, zullen de onderzoekers een vervolgbezoek voorstellen na voltooiing van de behandeling. Tijdens dit bezoek wordt de deelnemers gevraagd de klinische beoordeling, de RL-taak en het MRI-protocol te herhalen zoals eerder beschreven. Het klinische TMS-protocol omvat 30 exciterende rTMS-sessies (20 Hz) over de mediale prefrontale cortex, zoals gedefinieerd door internationale richtlijnen, waarbij gebruik wordt gemaakt van een protocol dat geïndividualiseerde symptoomprovocatie omvat vóór elke stimulatiesessie, om een ​​gematigd niveau van obsessief lijden op te wekken, zoals gerapporteerd. door patiënten. Deze subgroep zal ook alle procedures van experiment 1 voltooien voordat het rTMS-behandelingsprotocol wordt gestart. Na de laatste sessie rTMS-behandeling, tot één week nadat de behandeling is beëindigd, herhalen deze deelnemers de RL-taak en het MRI-protocol zoals beschreven voor de uitgangssituatie.

GEGEVENSVERZAMELING:

• Klinische beoordeling: Klinisch interview en psychometrische instrumenten (zelfrapportagevragenlijsten en semi-gestructureerde interviews);
• Gedragsbeoordeling: Deelnemers voeren een RL-taak uit in de vorm van een computerspel;
• Bloedmonsterafname: Er wordt een bloedmonster afgenomen, dezelfde dag verwerkt en bewaard in een vriezer van -80ºC;
• MRI-protocol: MRI-sequenties worden verkregen op een 3T Phillips-scanner met een 32-kanaals hoofdspoel. Het beeldvormingsprotocol omvat een T1-gewogen sequentie met behulp van een driedimensionale snelle veldecho (FFE); rusttoestand BOLD echo-planaire beeldvorming (EPI); DTI EPI-reeks met b-waarden van 0, 1000 en 2000 s/mm2. Voor elke b-waarde worden 64 op gelijke afstanden gelegen gradiëntrichtingen bemonsterd. Magnetische Resonantie Spectroscopie (MRS) met een Point-Resolved Spectroscopie (MEGA-PRESS) pulssequentie zal worden gebruikt om signalen van waterstofprotonen te verkrijgen om spectra van metabolieten in het OFC en striatum te meten. De totale scantijd bedraagt ​​ongeveer 50 minuten.