Aprendizaje por refuerzo y trastorno obsesivo-compulsivo: exploración del papel de la corteza orbitofrontal (NEUROCOMP)

INTRODUCCIÓN:

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es el cuarto trastorno psiquiátrico más común, caracterizado por pensamientos obsesivos y/o compulsiones recurrentes e intrusivos que son angustiosos, consumen mucho tiempo y causan un deterioro significativo. El TOC tiene una prevalencia de vida del 1 al 3% y se asocia con una esperanza de vida reducida debido a causas naturales y no naturales. Los tratamientos actuales, basados ​​en una combinación de farmacoterapia y psicoterapia, son ineficaces en al menos el 50% de los casos, y la EMTr de la corteza prefrontal recibió recientemente la aprobación de la FDA como tratamiento complementario. Sin embargo, la fisiopatología del TOC sigue siendo en gran medida desconocida y se espera que una mejor comprensión de los mecanismos biológicos del TOC contribuya a una mejor prevención y tratamiento del trastorno.

Los modelos neurobiológicos actuales para el trastorno destacan el papel de los bucles cortico-estriatal-tálamo-corticales (CSTC) y la hiperactividad de la corteza orbitofrontal (OFC), y se ha planteado la hipótesis de que la disfunción corticostriatal en el TOC puede ocurrir como una consecuencia final del sistema inmunológico. y desregulación inflamatoria que conduce a cambios estructurales y funcionales en estos circuitos. Este mecanismo fisiopatológico se propuso por primera vez basándose en la asociación entre la infección por estreptococos β-hemolíticos del grupo A (GAS) y la aparición abrupta de TOC en niños, descrito por Swedo y colegas (1998) como una entidad nosológica distintiva denominada trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con Infección estreptocócica (PANDAS). Se planteó la hipótesis de que este síndrome neuropsiquiátrico posinfeccioso se debía a una reacción cruzada entre los anticuerpos antiestreptocócicos y los ganglios basales, lo que provocaba una disfunción del circuito CSTC. Además del GAS, desde entonces se ha sugerido que otros patógenos contribuyen al desarrollo del TOC, aunque no se han establecido asociaciones causales definitivas. Curiosamente, la adversidad infantil, un factor de riesgo ambiental para el TOC, también se ha asociado con una disfunción inmune crónica en la edad adulta, concretamente con un aumento de la proteína C reactiva, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, así como con un aumento Volumen de la OFC derecha en pacientes adultos con TOC.

Si bien las consecuencias psicopatológicas específicas de la disfunción de la OFC en el TOC siguen sin estar claras, en los últimos años la investigación en roedores ha demostrado que la OFC, en particular la OFC lateral, es crucial para controlar las transiciones entre conductas estímulo-respuesta automáticas y repetitivas (como la conducta habitual en la conducta operante). -tareas de aprendizaje, o RL sin modelos), y conductas que reflejan la adquisición, por parte del agente, de un modelo predictivo de las consecuencias de cada acción (como la conducta dirigida a objetivos, o RL basada en modelos). La evidencia sugiere que los pacientes con TOC pueden tener un sesgo anormal hacia el comportamiento habitual durante las tareas de aprendizaje operante, y los sujetos tienen una mayor dificultad para desarrollar estrategias de aprendizaje por refuerzo basadas en modelos. Se ha propuesto que este sesgo favorece la aparición de conductas compulsivas ritualizadas típicas del TOC y se considera un marcador de disfunción corticostriatal que es fundamental para la fisiopatología del trastorno.

En este estudio de casos y controles, los investigadores proponen un enfoque experimental integrador para probar si los cambios estructurales, funcionales y metabólicos en los circuitos corticoestriatales de pacientes con TOC se correlacionan con el desempeño en una tarea de RL, así como con marcadores de sangre periférica de disfunción inmune y factores de riesgo ambientales en la vida temprana previamente implicados en el trastorno (p. ej., agresiones infecciosas y adversidades infantiles).

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:

En este estudio, los investigadores tienen como objetivo comparar pacientes con TOC y voluntarios sanos para evaluar la asociación entre TOC y:

• Desempeño conductual en una tarea de RL;
• Marcadores de disfunción inmune/autoinmunidad en sangre periférica;
• Exposición a factores de riesgo ambientales propuestos, incluidos agentes infecciosos y adversidades infantiles;
• Patrones de conectividad cerebral estructural y funcional, particularmente entre la OFC y el cuerpo estriado;
• Concentraciones de metabolitos cerebrales.

Los investigadores también pretenden explorar asociaciones de las variables de resultado con variables clínicas como la gravedad de los síntomas obsesivo-compulsivos y la edad de aparición.

Además, para los pacientes inscritos en este estudio que se someterán a rTMS con fines clínicos en nuestro centro clínico, los investigadores tienen como objetivo evaluar si existe una asociación entre las variables conductuales, de neuroimagen e inmunológicas y la respuesta al tratamiento. Específicamente, los investigadores probarán 1) si los cambios posteriores al tratamiento en el comportamiento y las medidas de neuroimagen se correlacionan con la respuesta al tratamiento, y 2) si las medidas basales de comportamiento, neuroimagen e inmunidad predicen la respuesta al tratamiento. Específicamente, los investigadores probarán:

• si el tratamiento con rTMS alterará el desempeño en la tarea RL y si dichos cambios se correlacionan con la respuesta al tratamiento;
• si la rTMS modula patrones organizacionales en redes neuronales a gran escala y en la conectividad funcional y estructural entre OFC y striatum, y si estos cambios se correlacionan con la respuesta al tratamiento o con cambios en el desempeño de la tarea RL;
• si la rTMS conduce a cambios en las concentraciones de metabolitos en la OFC y el cuerpo estriado y si estos están asociados con la respuesta al tratamiento o con cambios en el desempeño de la tarea RL;
• si los factores de riesgo ambientales y los marcadores periféricos basales de disfunción inmune, la conectividad estructural y funcional del cerebro se correlacionan, y la concentración basal de metabolitos en la OFC y el cuerpo estriado predicen el resultado de la rTMS tanto en términos de cambio de síntomas de TOC como en términos de desempeño de tareas de RL.

PROCEDIMIENTOS:

Para este estudio, los investigadores reclutarán a 115 sujetos con TOC de la misma edad y sexo y 115 voluntarios de control. Después de firmar los consentimientos informados, los participantes completarán una evaluación clínica exhaustiva, que incluirá la confirmación de los diagnósticos psiquiátricos utilizando los módulos apropiados de la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-5 y la calificación de los síntomas obsesivo-compulsivos utilizando la Escala Obsesivo-Compulsiva II de Yale-Brown. la entrevista clínica estructurada de referencia para la evaluación del TOC. Otras variables clínicas de interés se evaluarán mediante los siguientes instrumentos:

• Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (M.I.N.I.) - Versión en portugués o inglés. La versión utilizada para este estudio no incluye el módulo de Psicopatía.
• Escala Obsesivo-Compulsiva-II de Yale-Brown - Versión en portugués o inglés
• Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo - versión en portugués o inglés
• Inventario de Depresión de Beck-II - Versión en portugués o inglés
• Cuestionario de trauma infantil - Versión portuguesa o inglesa
• Escala de Estrés Percibido - Versión en portugués o inglés
• Escala de impulsividad de Barratt - versión en portugués o inglés
• Inventario de destreza manual de Edimburgo: versión en portugués o inglés Después de completar la evaluación clínica, los participantes procederán a la extracción de sangre para medir los marcadores de sangre periférica de disfunción inmune/autoinmunidad. A esto le seguirá la realización de una tarea de RL en una computadora y, por último, una sesión de imágenes por resonancia magnética. El protocolo para este último comprenderá una secuencia T1 para evaluación estructural, imágenes BOLD en estado de reposo (rs-fMRI) de todo el cerebro, imágenes ponderadas por difusión (DWI) para medir la difusividad de las moléculas de agua dentro del cerebro y la concentración de tejido cerebral de metabolitos mediante análisis de espectroscopía de resonancia magnética (MRS) de dos vóxeles, uno en el OFC izquierdo y el otro en el caudado izquierdo.

Para el subgrupo de pacientes inscritos en el estudio que se someterán a rTMS con fines clínicos en nuestro Programa Clínico Champalimaud, los investigadores propondrán una visita de seguimiento una vez finalizado el tratamiento. En esta visita, se pedirá a los participantes que repitan la evaluación clínica, la tarea RL y el protocolo de resonancia magnética como se describió anteriormente. El protocolo clínico de TMS comprende 30 sesiones de rTMS excitatoria (20 Hz) sobre la corteza prefrontal medial, según lo definen las directrices internacionales, utilizando un protocolo que incluye provocación de síntomas individualizados antes de cada sesión de estimulación, para provocar un nivel moderado de angustia obsesiva, como se informó. por los pacientes. Este subgrupo también completará todos los procedimientos del experimento 1 antes de iniciar el protocolo de tratamiento con rTMS. Después de la última sesión de tratamiento con rTMS, hasta una semana después de que finalice el tratamiento, estos participantes repetirán la tarea RL y el protocolo de resonancia magnética como se describe para la línea de base.

RECOPILACIÓN DE DATOS:

• Evaluación clínica: Entrevista clínica e instrumentos psicométricos (cuestionarios de autoinforme y entrevistas semiestructuradas);
• Evaluación del comportamiento: los participantes realizarán una tarea de RL en forma de juego de computadora;
• Recolección de muestras de sangre: Se recolectará una muestra de sangre, se procesará el mismo día y se almacenará en un congelador a -80ºC;
• Protocolo de resonancia magnética: las secuencias de resonancia magnética se adquirirán en un escáner Phillips 3T con una bobina de cabeza de 32 canales. El protocolo de imágenes incluirá una secuencia ponderada en T1 utilizando un eco de campo rápido tridimensional (FFE); imágenes ecoplanares BOLD en estado de reposo (EPI); Secuencia DTI EPI con valores b de 0, 1000 y 2000 s/mm2. Para cada valor b, se muestrearán 64 direcciones de gradiente equiespaciadas. Se utilizará espectroscopia de resonancia magnética (MRS) con una secuencia de pulsos de espectroscopia de resolución puntual (MEGA-PRESS) para adquirir señales de protones de hidrógeno para medir espectros de metabolitos en la OFC y el cuerpo estriado. El tiempo total de exploración será de unos 50 minutos.