多孔質超音波装置を使用して骨折のリスクを予測する臨床研究 (POROUS-preFX)

背景と目的:

現在、骨粗鬆症と骨折のリスクは、危険因子の評価と骨密度（BMD）測定によって間接的に評価されています。 現在、BMD は骨粗鬆症関連骨折の最も重要な指標ですが、これらの骨折のほとんどは、病理学的に低下した BMD 値を示さない人に発生します。 したがって、骨粗鬆症は、最も過小診断されていることが最も多い一般的な病気の 1 つです。 骨粗鬆症の診断のための確立されたガイドラインでは、骨折の危険因子と、主要な骨折部位、つまり脊椎および大腿骨近位部でのDXAによる面積骨塩密度（aBMD）の測定から導出されるTスコアの評価を推奨しています。 DXA は、診断目的で aBMD を判定するための「ゴールドスタンダード」の確立された方法論とみなされています。 疫学データは、患者を適切な抗骨粗鬆症療法で治療できるように、骨折リスク予測を改善できる診断ツールの開発の緊急性を強調しています。 現在の診断と治療のガイドラインでは、治療上のギャップが生じています。 ドイツでは、骨粗鬆症治療の恩恵を受けるであろう男性の少なくとも80％、女性の77％が診断も治療も受けていないと推定されている。

デバイスの説明:

POROUS R3C 超音波装置は、骨の微細構造変化の非侵襲的、非イオン化による定量的検出を可能にします。 臨床危険因子とBMDの相対的減少の組み合わせに基づく診断とは対照的に、この新規デバイスは、骨微細構造の病理学的変化をより早期の時点で検出し、そのような変化を長期的に監視することを可能にする。 この臨床調査の過程で、骨折リスクの予測に関連する超音波ベースの物理的バイオマーカーを確立するためにデータが収集されます。

研究デザイン:

これは、55 歳以上の参加者を対象とした、単一コホート、多施設、前向き、年齢および性別で層別化された研究です。 この研究では、POROUS R3C 超音波装置を使用してベースライン データを収集し、骨折リスクの補正された標準化された勾配を確立し、骨折リスクの予測におけるその性能をテストします。 さらに、皮質骨の特性の分析と一般的な骨折の識別における POROUS R3C 超音波デバイスの性能が評価されます。 参加者は、年齢（5 歳ごとのグループで構成される）、性別（男性と女性）、股関節および脊椎骨折のリスク状態（つまり、高リスクが 2 倍以上、低リスクが 2 倍未満）に基づいて、さまざまなグループに登録されます。同じ年齢および性別の一般集団と比較してリスクが 2 倍増加します。

各デバイスによる 2 つの測定: 研究用デバイス (脛骨骨幹中央の POROUS R3C 超音波デバイス) とコンパレーター (腰椎および大腿骨近位部の DXA) が参加者ごとにスケジュールされます。

• 測定 1: ベースライン時
• 測定 2: 研究終了 (EoS) 訪問時。

調査パート 1:

パート 1 では、POROUS R3C 超音波装置を使用して、一般的な骨折に関する情報を使用して、骨折リスクの補正された標準化された勾配を確立します。 言い換えれば、パート 1 は、一般的な骨折に基づいて、骨折リスクの識別パフォーマンスと標準化された勾配を確立することを目的としています。 さらに、POROUS R3C 超音波装置と標準治療の DXA の識別性能が、一般的な骨折に基づいて比較されます。

研究パート 2:

パート 2 では、POROUS R3C 超音波装置を使用して、発生した骨折に関する情報を使用して、骨折リスクの補正された標準化された勾配を確立します。 導出された骨折リスクの予測パフォーマンスを実証するために開発されます。 言い換えれば、パート 2 は、発生した骨折に基づいて骨折リスクの標準化された勾配を確立することを目的としています。 さらに、POROUS R3C 超音波装置と標準治療 DXA の予測性能が、発生した骨折に基づいて比較されます。

EoS 訪問時に DXA および POROUS R3C デバイスによって取得されたデータの収集は、ベースラインで取得されたそれぞれのデータと比較して骨の状態の変化を監視するために使用されます。 ただし、POROUS-Score モデルと骨折リスクの標準化された勾配 (パート 1 およびパート 2) の開発には、ベースラインで POROUS R3C デバイスによって取得された測定データのみが使用されます。

主な目的:

• パート 1 - 一般的な骨折に基づいて、POROUS R3C 超音波装置を使用して、骨折リスクの補正された標準化された勾配を確立します。
• パート 2 - 発生した骨折に基づいて POROUS R3C 超音波装置を使用して骨折リスクの補正された標準化された勾配を確立し、導出された骨折リスクの予測性能を実証します。

二次的な目的:

• パート 1 - POROUS R3C 超音波装置と一般的な骨折に基づく標準治療 DXA の識別性能を比較します。
• パート 2 - 参加者またはデバイスを使用する医療従事者に影響を与える有害事象をモニタリングすることにより、POROUS R3C 超音波デバイスの安全性を評価します。
• パート 2 - POROUS R3C 超音波装置と、発生した骨折に基づいた標準治療 DXA の予測性能を比較します。

探索的な目標:

• パート 1 - POROUS R3C 超音波装置によって測定されたさまざまな超音波パラメーターと、椎骨および股関節骨折 (DVO によって概要が示されている) および一般的な骨折の特定の臨床リスク因子/指標との関連性を評価します。
• パート 1 - 股関節、椎骨、主要な骨粗鬆症性骨折などの一般的な骨折のサブグループに基づいて、POROUS R3C 超音波デバイスの識別性能を実証します。
• パート 1 - 多発している骨折に基づいて、POROUS R3C 超音波装置を使用して年齢調整した POROUS Z スコアを作成するための参照データを確立します。
• パート 2 - POROUS R3C 超音波装置によって測定されたさまざまな超音波パラメーターと、椎骨および股関節骨折 (DVO によって概要が示されている) および偶発骨折の特定の臨床リスク因子/指標との関連性を評価します。
• パート 2 - 股関節、椎骨、主要な骨粗鬆症性骨折など、発生した骨折のサブグループに基づいて、POROUS R3C 超音波デバイスの予測性能を実証します。
• パート 2 - 発生した骨折に基づいて、POROUS R3C 超音波装置を使用して年齢調整された POROUS Z スコアを作成するための参照データを確立します。
• パート 2 - 抗骨粗鬆症薬の治療効果を調査する
• パート 2 - 骨代謝に影響を与えることが知られている薬剤の治療効果を調査します。

参加者：

調査には合計1,600人の女性と男性の参加者（55歳以上）が含まれる。 この集団には、股関節および脊椎骨折の年齢および性別調整リスクが2倍以上増加した1,120人の参加者と、股関節および脊椎骨折の年齢および性別調整リスクが2倍未満増加した480人の参加者が含まれる予定です。

参加者の層別化、骨折リスク < リスクの 2 倍増加:

• 年齢層は56～60歳、男女＝各グループ40人、合計＝80人。
• 年齢層は61～65歳、男女＝各グループ40人、合計＝80人。
• 年齢層は66～70歳、男女＝各グループ40人、合計＝80人。
• 年齢層は71～75歳、男女＝各グループ40人、合計＝80人。
• 年齢層は76～80歳、男女＝各グループ40人、合計＝80人。
• 年齢層は81～85歳、男女＝各グループ40人、合計＝80人。

参加者の層別化、骨折リスクが 2 倍以上増加するリスク:

• 年齢層は66～70歳、女性＝各グループ100人。
• 年齢層は 71 ～ 75 歳、男性 = 1 グループあたり 100 人、女性 = 1 グループあたり 160 人、合計 = 260 人。
• 年齢層は76～80歳、男女＝各グループ180人、合計＝360人。
• 年齢層 81 ～ 85 人、男性/女性 = 各グループ 200 人、合計 = 400 人。

予想される骨折発生数* 〜 140 (24 か月時点)、〜 210 (36 か月時点)。

*24 か月目および 36 か月目における分析グループ (DXA および POROUS R3C) ごとの推定骨折数は、それぞれ年齢および性別に対応した骨折発生率に基づいています (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021)。椎骨骨折の発生率に関するデータによってさらに更新されました (Fink et al., JBMR, 2005)。

股関節および脊椎骨折のリスク計算:

スクリーニングでは、Dachverband Osteologie (DVO、骨疾患分野におけるドイツ、オーストリア、スイスの三か国医療科学専門家協会の連合) の骨粗鬆症ガイドラインに概説されている臨床危険因子の評価とリスク計算スキームの適用が行われます。参加者が股関節および脊椎骨折のリスクが高い（同じ年齢および性別の一般集団と比較して2倍以上）かどうかを判断します。 この研究で実行された関連リスクの計算には、DXA ベースの BMD 測定値と T スコアが含まれていないことに注意してください。 スクリーニングでは、DXA BMD 測定や DXA に基づく椎骨骨折評価 (VFA) は行われません。 注目すべきは、DXA ベースの BMD 測定結果と T スコアは研究エンドポイントのさまざまな分析に含まれますが、上記のスクリーニング時のリスク計算には含まれないことです。 スクリーニング済みの適格な個人は、対応するグループ（年齢、性別、リスク状態に基づく）に必要なサンプルサイズに達するまで調査に登録されます（以下の表を参照）。 過剰な募集を避けるため、1つのグループに必要なサンプルサイズに達すると、年齢層、性別、リスク状態が一致する個人はそれ以上研究に登録されなくなります。

研究期間:

計画されている臨床研究全体には、約 12 か月の登録期間と 36 か月の臨床研究期間を含む 48 か月かかると予想されます。 参加者 1 人あたりの調査への合計参加時間は 36 か月かかります。 最初の参加者が調査に参加してから 20 か月 (+/-1 か月) 後に、これまでに記録された骨折イベントの数のチェックポイント評価が計画されています。 目的は、各参加者が 24 か月間追跡調査された後に到達すると予測される骨折の数が、十分な統計検出力を備えた主要評価項目の検査に十分であるかどうかを評価することです。 この場合、臨床研究期間は 24 か月に短縮されます (これに応じて、全体の期間も 36 か月に短縮されます)。 チェックポイント評価で骨折の数が不十分な場合、追跡調査期間は計画どおりであり、EoS 訪問は 36 か月後に行われ、当初計画されていた全体の期間は 48 か月になります。

参加期間:

調査への参加総期間は参加者1人当たり36カ月かかりますが、20カ月目に予定されている報告された骨折のチェックポイント評価の結果に基づいて、調査期間を24カ月に短縮するオプションもあります（+/-1カ月）。 。

骨折リスク予測モデル:

POROUS R3C 超音波装置によるベースライン測定から得られる物理的バイオマーカーの診断値が評価され、選択された物理的バイオマーカーがモデルに統合され、骨折リスク予測のための複合 POROUS スコアが得られます。 パート 1 では、一般的な骨折に関するデータを使用してモデルを開発し、パート 2 では、発生した骨折に関するデータを使用してモデルを開発します。 したがって、結果として得られる POROUS-Score は、パート 1 とパート 2 で異なります。パート 1 では、それは POROUS-Score(Prev) と呼ばれますが、パート 2 では、POROUS-Score と呼ばれます。 さらに、人体測定データ (年齢、性別、BMI) が評価され、予測モデルに予測強度を追加するために選択されます。

パート 1:

蔓延している骨折が記録され、超音波パラメータ値や人体計測情報を含むすべての関連変数を使用して、部分最小二乗判別分析 (PLS-DA) に続いて、モンテカルロ手法を使用したサブウィンドウ順列分析が実行されます。 統計的に有意な識別力を持つ変数のみが次のステップで使用され、PLS-DA 分析を使用して新しい骨折識別モデルが作成されます。 その後、受信機動作特性 (ROC) 解析を使用してモデルのパフォーマンスを調査します。 より正確には、ロジスティック判別分析が実行されます。 曲線下面積 (AUC) 値とその信頼区間は、各モデルの ROC 曲線から計算されます。 モデルの内部検証は、ブートストラップ分析に続く相互検証を使用して実行されます。 オッズ比は、最終的な複合 POROUS-Score(Prev) (内部検証されたモデルから生成) と DXA T-Score の両方について決定されます。 標準化されたオッズ比 (sOR)、つまり、それぞれのスコアの標準偏差減少当たりの相対骨折リスクの増加倍数が計算されます。 補正された sOR の 90% 信頼区間の下限が 1 より高い場合、一般的な骨折に対する POROUS モデルの識別能力が実証されます。

パート 2:

発生した骨折が記録され、超音波パラメータ値や人体計測情報を含むすべての関連変数が PLSDA の実行に使用され、その後モンテカルロ手法を使用したサブウィンドウ順列分析が実行されます。 統計的に有意な予測力を持つ変数のみが次のステップで使用され、多変量コックス比例ハザード モデルが実行されてハザード比 (HR) が計算されます。 次に、ROC 解析を使用してモデルのパフォーマンスを調査します。 モデルの内部検証は、相互検証を実行してからブートストラップ分析を実行することによって行われます。 標準化相対リスク (sRR)、つまり、それぞれのスコアの標準偏差減少当たりの相対骨折リスクの増加倍数が計算されます。 sRR は、最終的な複合 POROUS スコア (内部検証されたモデルから生成) と DXA T スコアの両方に対して決定されます。 修正された sRR の 90% 信頼区間の下限が 1 より高い場合、偶発的な骨折に対する POROUS モデルの予測能力が実証されます。

臨床手順:

調査中に次の臨床手順が実行されます。

スクリーニング

• インフォームドコンセント
• 包含/除外基準
• DVO リスク計算スキームの修正版による股関節および椎骨骨折の個人リスクの計算 (DXA ベースの BMD 測定および T スコアを除く)
• 対応する年齢-性別-リスクグループへの登録。

ベースライン (スクリーニング後 0 ～ 14 日後の訪問 2)

• POROUS R3C 超音波装置による脛骨前内側中央部のスキャン
• DXA (腰椎および大腿骨近位部の aBMD) によるスキャン。
• DXA ベースの VFA を含む骨折既往歴。 あるいは、VFA が利用できない場合には、VFA を投影放射線撮影法に置き換えることもできます。
• 臨床リスク指標の評価 (DVO ガイドラインによる)
• 併用薬の評価（抗骨粗鬆症薬の開始、ならびに経口グルココルチコイド、プロトンポンプ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、男性のホルモン除去療法/抗アンドロゲン）。
• 有害事象の記録。

フォローアップ期間 中間訪問（電話調査） - 6、12、18、24、30±14 日目に 3 ～ 7 回の訪問

• 偶発的な骨折の評価 (X 線画像、医師の所見などの医療文書を請求することで検証されます)
• 併用薬の評価
• 有害事象の記録

早期終了（ET）訪問/電話調査 早期に（つまり、EoS 訪問を受ける前に）辞退した参加者には、以下を含む ET 臨床訪問が提供されます。

• VFA (VFA が利用できない場合は、それぞれ脊椎の投影 X 線撮影)
• 前回の訪問/電話調査以降に発生した骨折の記録
• 併用薬の評価 (上記を参照)
• 有害事象の記録。 (あるいは、最後の DXA/VFA からの期間が 6 か月未満であるか、参加者が臨床訪問に参加できない場合、訪問は電話調査として実施できます)。

EoS 訪問 - 月 36 ± 14 日の訪問 8

• POROUS R3C 超音波装置による脛骨前内側中央部のスキャン
• DXA (腰椎および大腿骨近位部の aBMD) によるスキャン。
• VFA（または脊椎の投影X線撮影）を含む偶発骨折の評価
• DVO ガイドラインに従った骨折危険因子/指標の再評価、および股関節および椎骨骨折のリスクの再計算
• 併用薬の評価
• 有害事象の記録。

サブグループ分析:

分析のための一般的なサブグループは、年齢、性別、およびリスク (股関節および脊椎骨折の場合) に基づいて定義されます。 層別グループは、上記の「調査に含まれる参加者の数」の表に示されています。 さらに、パート 2 の探索的エンドポイントで説明されているように、治療効果をモニタリングするためにサブグループ分析が行われます。