Klinická studie k předpovědi rizika zlomenin kostí s PORÉZNÍM ultrazvukovým zařízením (POROUS-preFX)

Pozadí a účel:

V současné době je riziko osteoporózy a zlomenin nepřímo hodnoceno prostřednictvím hodnocení rizikových faktorů a měření kostní minerální denzity (BMD). Přestože BMD je v současnosti nejdůležitějším ukazatelem zlomenin kostí souvisejících s osteoporózou, většina těchto zlomenin se vyskytuje u osob, které nevykazují patologicky sníženou hodnotu BMD. Proto je osteoporóza jedním z nejčastěji poddiagnostikovaných běžných onemocnění. Zavedené doporučené postupy pro diagnostiku osteoporózy doporučují posouzení rizikových faktorů zlomenin a T-skóre, které je odvozeno z měření plošné kostní minerální denzity (aBMD) pomocí DXA na hlavních místech zlomenin, tj. páteři a proximálním femuru. DXA je považována za „zlatý standard“ dobře zavedenou metodologii pro stanovení aBMD pro diagnostické účely. Epidemiologická data zdůrazňují naléhavost vývoje diagnostických nástrojů, které mohou zlepšit predikci rizika zlomenin, aby pacienti mohli být léčeni vhodnými antiosteoporotickými terapiemi. Současné pokyny pro diagnostiku a léčbu vedou k mezerám v léčbě. Odhaduje se, že nejméně 80 % mužů a 77 % žen, kterým by léčba osteoporózy prospěla, není v Německu diagnostikována ani léčena.

Popis zařízení:

Ultrazvukový přístroj POROUS R3C umožňuje neinvazivní, neionizující kvantitativní detekci mikrostrukturálních kostních změn. Na rozdíl od diagnostiky založené na kombinaci klinických rizikových faktorů a relativního poklesu BMD umožňuje nový přístroj detekovat patologické změny kostní mikrostruktury v časnějším čase a také tyto změny dlouhodobě sledovat. V průběhu tohoto klinického zkoumání budou shromážděna data pro stanovení relevantních ultrazvukových fyzikálních biomarkerů pro predikci rizika zlomenin.

Design studie:

Jedná se o jednokohortní, multicentrickou, prospektivní, věkově a pohlaví stratifikovanou studii u účastníků ve věku > 55 let. V této studii budou shromážděna základní data za účelem stanovení korigovaného standardizovaného gradientu rizika zlomenin pomocí ultrazvukového zařízení POROUS R3C a testování jeho výkonu při predikci rizika zlomenin. Dále bude posouzen výkon ultrazvukového přístroje POROUS R3C při analýze vlastností kortikální kosti a rozlišení prevalentních zlomenin. Účastníci budou zařazeni do různých skupin na základě jejich věku (skládající se z pětiletých pásem), pohlaví (muži a ženy) a rizikového stavu zlomenin kyčle a obratlů (tj. vysoké riziko ≥ 2násobku a nízké riziko < 2x zvýšené riziko ve srovnání s běžnou populací stejného věku a pohlaví).

Pro každého účastníka jsou naplánována dvě měření s každým zařízením: vyšetřovacím zařízením (ultrazvukový přístroj POROUS R3C na střední části tibie) a komparátorem (DXA bederní páteře a proximálního femuru):

• Měření 1: Na základní linii
• Měření 2: Návštěva na konci studie (EoS).

Část studie 1:

V 1. části budou použity informace o prevalentních zlomeninách ke stanovení korigovaného standardizovaného gradientu rizika zlomenin pomocí ultrazvukového přístroje POROUS R3C. Jinými slovy, část 1 si klade za cíl stanovit rozlišovací výkon a standardizovaný gradient rizika zlomenin na základě převažujících zlomenin. Kromě toho bude porovnán diskriminační výkon ultrazvukového přístroje POROUS R3C a standardní péče DXA na základě převažujících zlomenin.

Část studie 2:

V části 2 budou informace o incidentních zlomeninách použity ke stanovení korigovaného standardizovaného gradientu rizika zlomenin pomocí ultrazvukového přístroje POROUS R3C. Bude vyvinut k prokázání prediktivní výkonnosti odvozeného rizika zlomenin. Jinými slovy, část 2 si klade za cíl stanovit standardizovaný gradient rizika zlomenin na základě nahodilých zlomenin. Kromě toho bude na základě incidentních zlomenin porovnána prediktivní výkonnost ultrazvukového přístroje POROUS R3C a standardní péče DXA.

Sběr dat získaných pomocí DXA a přístroje POROUS R3C při návštěvě EoS slouží ke sledování změn stavu kosti v porovnání s příslušnými daty získanými na Baseline. K vývoji modelu POROUS-Score a standardizovaného gradientu rizika zlomeniny (pro část 1 a část 2) se však používají pouze naměřená data získaná zařízením POROUS R3C na základní linii.

Primární cíle:

• Část 1 - Stanovení korigovaného standardizovaného gradientu rizika zlomenin pomocí ultrazvukového přístroje POROUS R3C na základě převažujících zlomenin.
• Část 2 - Stanovit korigovaný standardizovaný gradient rizika zlomenin pomocí ultrazvukového přístroje POROUS R3C na základě incidentních zlomenin a prokázat prediktivní výkon odvozeného rizika zlomenin.

Sekundární cíle:

• Část 1 - Porovnat diskriminační výkon ultrazvukového přístroje POROUS R3C a standardní péče DXA na základě převažujících zlomenin.
• Část 2 - Posoudit bezpečnost ultrazvukového přístroje POROUS R3C monitorováním nežádoucích událostí ovlivňujících účastníky nebo zdravotnické pracovníky používající přístroj.
• Část 2 - Porovnat prediktivní výkon ultrazvukového přístroje POROUS R3C a standardní péče DXA na základě incidentních zlomenin.

Průzkumné cíle:

• Část 1 - Posouzení asociace různých ultrazvukových parametrů měřených ultrazvukovým přístrojem POROUS R3C se specifickými klinickými rizikovými faktory/indikátory pro zlomeniny obratlů a kyčle (jak nastínil DVO) a prevalenční zlomeniny.
• Část 1 - Demonstrovat rozlišovací výkon ultrazvukového přístroje POROUS R3C na základě podskupin prevalentních zlomenin, např. zlomenin kyčle, obratlů a velkých osteoporotických zlomenin.
• Část 1 – Stanovení referenčních dat pro vypracování věkově upravených PORÉZNÍCH Z-skóre pomocí ultrazvukového zařízení POROUS R3C na základě převažujících zlomenin.
• Část 2 - Posoudit asociaci různých ultrazvukových parametrů měřených ultrazvukovým přístrojem POROUS R3C se specifickými klinickými rizikovými faktory/indikátory pro zlomeniny obratlů a kyčle (jak nastínil DVO) a incidentní zlomeniny.
• Část 2 - Demonstrovat prediktivní výkon ultrazvukového přístroje POROUS R3C na základě podskupin incidentních zlomenin, např. zlomenin kyčle, obratlů a velkých osteoporotických zlomenin.
• Část 2 – Stanovení referenčních dat pro vývoj věkově upravených PORÉZNÍCH Z-skóre pomocí ultrazvukového zařízení POROUS R3C na základě incidentních zlomenin.
• Část 2 - Prozkoumat léčebný účinek antiosteoporotické medikace
• Část 2 - Prozkoumat léčebný účinek léků, o kterých je známo, že ovlivňují metabolismus kostí.

Účastníci:

Do šetření bude zahrnuto celkem 1 600 žen a mužů (> 55 let). Tato populace je plánována tak, aby zahrnovala 1 120 účastníků s ≥ 2krát zvýšeným rizikem zlomenin kyčle a obratlů v závislosti na věku a pohlaví a 480 účastníků s < 2krát zvýšeným rizikem zlomenin kyčle a obratlů v závislosti na věku a pohlaví.

Stratifikace účastníků, riziko zlomenin < 2x zvýšené riziko:

• Věková skupina 56–60, muži/ženy = 40 na skupinu, celkem = 80.
• Věková skupina 61–65, muži/ženy = 40 na skupinu, celkem = 80.
• Věková skupina 66–70, muži/ženy = 40 na skupinu, celkem = 80.
• Věková skupina 71–75, muži/ženy = 40 na skupinu, celkem = 80.
• Věková skupina 76–80, muži/ženy = 40 na skupinu, celkem = 80.
• Věková skupina 81–85, muži/ženy = 40 na skupinu, celkem = 80.

Stratifikace účastníků, riziko zlomenin ≥ 2x zvýšené riziko:

• Věková skupina 66-70, ženy = 100 na skupinu.
• Věková skupina 71-75, muži = 100 na skupinu, ženy = 160 na skupinu, celkem = 260.
• Věková skupina 76–80, muži/ženy = 180 na skupinu, celkem = 360.
• Věková skupina 81–85, muži/ženy = 200 na skupinu, celkem = 400.

Očekávaný počet zlomenin* ~140 (ve 24 měsících), ~210 (ve 36 měsících).

*Předpokládaný počet zlomenin na analytickou skupinu (DXA a POROUS R3C) ve 24. a 36. měsíci je založen na četnosti výskytu zlomenin odpovídající věku a pohlaví (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), dále aktualizována o údaje o incidenci vertebrálních zlomenin (Fink et al., JBMR, 2005).

Výpočet rizika pro zlomeniny kyčle a obratlů:

Při screeningu bude hodnocení klinických rizikových faktorů a aplikace schématu pro výpočet rizika, jak je uvedeno v doporučení Dachverband Osteologie (DVO, tri-národní zastřešující sdružení německých, rakouských a švýcarských lékařských a vědeckých odborných společností v oblasti kostních onemocnění), doporučení pro osteoporózu. určit, zda má účastník zvýšené riziko (≥ 2krát ve srovnání s běžnou populací stejného věku a pohlaví) zlomenin kyčle a obratlů. Vezměte prosím na vědomí, že výpočet příslušného rizika provedený v této studii nezahrnuje žádná měření BMD a T-skóre založená na DXA. Při screeningu nebude prováděno žádné měření BMD DXA ani hodnocení vertebrálních zlomenin (VFA) založené na DXA. Pozoruhodné je, že výsledky měření BMD a T-skóre založené na DXA budou zahrnuty do různých analýz koncových bodů studie, ale ne do výpočtu rizika při screeningu, jak je popsáno výše. Vyšetření a způsobilí jedinci budou zařazeni do šetření, dokud nebude dosaženo potřebné velikosti vzorku pro jejich odpovídající skupinu (na základě věku, pohlaví a rizikového stavu) (viz tabulka níže). Aby se zabránilo nadměrnému náboru, po dosažení potřebné velikosti vzorku pro jednu skupinu nebudou do studie zařazeni žádní další jedinci s odpovídající věkovou skupinou, pohlavím a rizikovým stavem.

Délka studia:

Očekává se, že plánovaná celková klinická zkouška bude trvat 48 měsíců, včetně období registrace v délce přibližně 12 měsíců a období klinického hodnocení 36 měsíců. Na jednoho účastníka bude celková doba účasti ve vyšetřování trvat 36 měsíců. 20 měsíců (+/-1 měsíc) po zařazení prvního účastníka do vyšetřování je plánováno kontrolní vyhodnocení počtu dosud zaznamenaných zlomenin. Cílem je posoudit, zda počet zlomenin, kterých má být dosaženo poté, co každý účastník bude sledován po dobu 24 měsíců, by byl dostatečný pro test primárního cílového parametru s dostatečnou statistickou silou. V takovém případě se doba klinické zkoušky zkrátí na 24 měsíců (odpovídajícím způsobem se zkrátí celková doba na 36 měsíců). Pokud je při hodnocení kontrolním bodem počet zlomenin nedostatečný, doba sledování zůstane podle plánu a návštěva EoS se uskuteční po 36 měsících, což odpovídá původně plánované celkové délce 48 měsíců.

Délka účasti:

Celková doba účasti ve vyšetřování bude trvat 36 měsíců na jednoho účastníka s možností zkrátit dobu vyšetřování na 24 měsíců na základě výsledků kontrolního hodnocení hlášených zlomenin naplánovaných na 20. měsíc (+/-1 měsíc) .

Model předpovědi rizika zlomeniny:

Bude posouzena diagnostická hodnota fyzikálních biomarkerů, které jsou odvozeny z měření Baseline ultrazvukovým přístrojem POROUS R3C, a vybrané fyzikální biomarkery budou integrovány do modelu, jehož výsledkem je kompozitní POROUS-Score pro predikci rizika zlomenin. V části 1 bude model vyvinut s využitím dat o převládajícím zlomenině, zatímco v části 2 bude model vyvinut s využitím dat o incidentech zlomenin. Výsledná PORÉZNÍ skóre se proto liší v části 1 a části 2. V části 1 se nazývá PORÉZNÍ skóre (předchozí), zatímco v části 2 se nazývá PORÉZNÍ skóre. Kromě toho budou vyhodnocena a vybrána antropometrická data (věk, pohlaví a BMI) pro přidání prediktivní síly do predikčního modelu.

Část 1:

Převládající zlomeniny budou zaznamenány a všechny relevantní proměnné, včetně hodnot ultrazvukových parametrů a antropometrických informací, budou použity k provedení dílčích nejmenších čtverců - diskriminační analýzy (PLS-DA) následované permutační analýzou podoken s použitím přístupu Monte-Carlo. V dalším kroku budou použity pouze proměnné, které mají statisticky významnou rozlišovací schopnost, kde bude vytvořen nový model diskriminace lomu pomocí PLS-DA analýzy. Poté bude výkon modelu zkoumán pomocí analýzy provozních charakteristik přijímače (ROC). Přesněji řečeno, bude provedena logistická diskriminační analýza. Hodnoty plochy pod křivkou (AUC) a jejich intervaly spolehlivosti budou vypočítány z ROC křivek pro každý model. Interní validace modelu bude provedena pomocí křížové validace následované bootstrapovou analýzou. Poměr šancí bude určen jak pro konečné složené PORÉZNÍ skóre (předchozí) (vygenerované z interně ověřeného modelu), tak pro DXA T-skóre. Budou vypočítány standardizované poměry šancí (sOR), tj. násobek zvýšení relativního rizika zlomeniny na snížení směrodatné odchylky příslušného skóre. Rozlišovací schopnost modelu PORÉZ pro prevalentní zlomeniny se prokáže, pokud je spodní hranice 90% intervalu spolehlivosti korigovaného sOR vyšší než 1.

Část 2:

Náhodné zlomeniny budou zaznamenány a všechny relevantní proměnné, včetně hodnot ultrazvukových parametrů a antropometrických informací, budou použity k provedení PLSDA s následnou permutační analýzou podoken pomocí přístupu Monte-Carlo. Pouze proměnné, které mají statisticky významnou prediktivní schopnost, budou použity v dalším kroku, kde bude proveden multivariační Cox-proporcionální Hazard model pro výpočet poměru rizik (HR). Poté bude výkon modelu zkoumán pomocí ROC analýzy. Interní ověření modelu bude provedeno spuštěním křížové validace následované Bootstrap analýzou. Vypočte se standardizované relativní riziko (sRR), tj. násobek zvýšení relativního rizika zlomeniny na snížení směrodatné odchylky příslušného skóre. SRR bude určeno jak pro konečné složené PORÉZNÍ skóre (vygenerované z interně ověřeného modelu), tak pro DXA T-skóre. Prediktivní schopnost modelu POROUS pro incidentní zlomeniny se prokáže, pokud je spodní hranice 90% intervalu spolehlivosti korigovaného sRR vyšší než 1.

Klinické postupy:

Během vyšetření se provádějí následující klinické postupy:

Promítání

• Informovaný souhlas
• Kritéria zařazení/vyloučení
• Výpočet individuálního rizika zlomenin kyčle a obratlů podle upravené verze schématu výpočtu rizika DVO (s výjimkou měření BMD na bázi DXA a T-skóre)
• Zařazení do odpovídající věkově-pohlavně-rizikové skupiny.

Výchozí stav (návštěva 2, 0–14 dní po screeningu)

• Skenování pomocí ultrazvukového přístroje POROUS R3C v centrální anteromediální oblasti tibie
• Skenování pomocí DXA (aBMD bederní páteře a proximálního femuru).
• Anamnéza zlomenin, včetně VFA na bázi DXA. Alternativně lze VFA nahradit projekční radiografií, pokud VFA není k dispozici.
• Posouzení indikátorů klinického rizika (podle směrnice DVO)
• Posouzení souběžné medikace (zahájení antiosteoporotické medikace a také perorální glukokortikoidy, inhibitory protonové pumpy, inhibitory aromatázy, hormonální ablační terapie/antiandrogeny u mužů).
• Záznam nežádoucích událostí.

Následné období Průběžné návštěvy (telefonický průzkum) – Návštěvy 3–7 v měsíci 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 dní

• Posouzení incidentních zlomenin (ověřeno vyžádáním lékařské dokumentace - rentgenové snímky, nálezy lékaře)
• Hodnocení souběžné medikace
• Záznam nežádoucích událostí

Návštěva před předčasným ukončením (ET)/telefonický průzkum Účastníkům, kteří předčasně odstoupí (tj. před absolvováním návštěvy EoS), bude nabídnuta klinická návštěva ET, včetně

• VFA (nebo projekční radiografie páteře, pokud VFA není k dispozici)
• Anamnéza zlomenin incidentů od poslední návštěvy/telefonického průzkumu
• Souběžné hodnocení léků (viz výše)
• Záznam nežádoucích událostí. (Alternativně může být návštěva provedena jako telefonický průzkum, pokud je časový odstup od poslední DXA/VFA < 6 měsíců nebo pokud účastník není k dispozici pro klinickou návštěvu).

Návštěva EoS – návštěva 8 v měsíci 36 ± 14 dní

• Skenování pomocí ultrazvukového přístroje POROUS R3C v centrální anteromediální oblasti tibie
• Skenování pomocí DXA (aBMD bederní páteře a proximálního femuru).
• Posouzení nahodilých zlomenin včetně VFA (nebo projekční radiografie páteře)
• Přehodnocení rizikových faktorů/indikátorů zlomenin podle směrnice DVO a přepočet rizika zlomenin kyčle a obratlů
• Hodnocení souběžné medikace
• Záznam nežádoucích událostí.

Analýza podskupin:

Obecné podskupiny pro analýzy jsou definovány na základě věku, pohlaví a rizika (pro zlomeniny kyčle a obratlů). Stratifikační skupiny jsou uvedeny ve výše uvedené tabulce „Počet účastníků zahrnutých do šetření“. Kromě toho se provádějí analýzy podskupin pro sledování účinků léčby, jak je popsáno v průzkumném koncovém bodu části 2.