Studio clinico per prevedere il rischio di fratture ossee con il dispositivo a ultrasuoni POROUS (POROUS-preFX)

Contesto e scopo:

Attualmente, l’osteoporosi e il rischio di frattura vengono valutati indirettamente attraverso la valutazione dei fattori di rischio e la misurazione della densità minerale ossea (BMD). Sebbene la BMD sia attualmente l’indicatore più importante per le fratture ossee associate all’osteoporosi, la maggior parte di queste fratture si verificano in persone che non mostrano un valore BMD patologicamente ridotto. Pertanto, l’osteoporosi è una delle malattie comuni più spesso sottodiagnosticate. Le linee guida consolidate per la diagnosi dell'osteoporosi raccomandano la valutazione dei fattori di rischio di frattura e il T-Score, che deriva dalla misurazione della densità minerale ossea areale (aBMD) mediante DXA nei principali siti di frattura, ovvero colonna vertebrale e femore prossimale. La DXA è considerata la metodologia consolidata "gold standard" per determinare l'aBMD a fini diagnostici. I dati epidemiologici sottolineano l’urgenza di sviluppare strumenti diagnostici in grado di migliorare la previsione del rischio di frattura in modo che i pazienti possano essere trattati con terapie antiosteoporotiche appropriate. Le attuali linee guida per la diagnosi e il trattamento portano a lacune terapeutiche. Si stima che almeno l’80% degli uomini e il 77% delle donne che trarrebbero beneficio dal trattamento dell’osteoporosi non vengono né diagnosticati né curati in Germania.

Descrizione del dispositivo:

Il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C consente un rilevamento quantitativo non invasivo e non ionizzante dei cambiamenti microstrutturali dell'osso. A differenza della diagnosi basata su una combinazione di fattori di rischio clinici e una relativa diminuzione della densità minerale ossea, il nuovo dispositivo consente di rilevare cambiamenti patologici della microstruttura ossea in un momento precedente e di monitorare tali cambiamenti in modo longitudinale. Nel corso di questa indagine clinica, verranno raccolti dati per stabilire biomarcatori fisici basati sugli ultrasuoni rilevanti per la previsione del rischio di frattura.

Progettazione dello studio:

Si tratta di uno studio a coorte singola, multicentrico, prospettico, stratificato per età e sesso, condotto su partecipanti di età superiore a 55 anni. In questo studio, verranno raccolti i dati di base per stabilire un gradiente standardizzato corretto di rischio di frattura utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C e testarne le prestazioni nel prevedere il rischio di frattura. Verranno inoltre valutate le prestazioni del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C nell'analisi delle proprietà dell'osso corticale e nella discriminazione delle fratture prevalenti. I partecipanti verranno arruolati in diversi gruppi in base alla loro età (costituita da fasce di cinque anni), sesso (maschi e femmine) e stato di rischio per fratture dell'anca e vertebrali (ovvero, alto rischio di ≥ 2 volte e basso rischio di < rischio 2 volte maggiore rispetto alla popolazione generale della stessa età e sesso).

Per partecipante sono previste due misurazioni con ciascun dispositivo: dispositivo sperimentale (dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C sulla tibia media) e comparatore (DXA della colonna lombare e del femore prossimale):

• Misurazione 1: Al basale
• Misurazione 2: Alla visita di fine studio (EoS).

Studio Parte 1:

Nella Parte 1, le informazioni sulle fratture prevalenti verranno utilizzate per stabilire un gradiente standardizzato corretto del rischio di frattura utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C. In altre parole, la Parte 1 mira a stabilire la prestazione discriminante e un gradiente standardizzato di rischio di frattura basato sulle fratture prevalenti. Inoltre, le prestazioni discriminanti del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C e dello standard di cura DXA verranno confrontate in base alle fratture prevalenti.

Studio Parte 2:

Nella Parte 2, le informazioni sulle fratture incidenti verranno utilizzate per stabilire un gradiente standardizzato corretto del rischio di frattura utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C. Sarà sviluppato per dimostrare le prestazioni predittive del rischio di frattura derivato. In altre parole, la Parte 2 mira a stabilire un gradiente standardizzato di rischio di frattura basato sulle fratture incidenti. Inoltre, le prestazioni predittive del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C e dello standard di cura DXA verranno confrontate sulla base delle fratture incidenti.

La raccolta dei dati ottenuti dalla DXA e dal dispositivo POROUS R3C alla visita EoS viene utilizzata per monitorare i cambiamenti nello stato osseo rispetto ai rispettivi dati ottenuti al basale. Tuttavia, solo i dati di misurazione ottenuti dal dispositivo POROUS R3C al basale vengono utilizzati per sviluppare il modello POROUS-Score e il gradiente standardizzato del rischio di frattura (per la Parte 1 e la Parte 2).

Obiettivi primari:

• Parte 1 -Stabilire un gradiente standardizzato corretto di rischio di frattura utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C basato sulle fratture prevalenti.
• Parte 2 - Stabilire un gradiente standardizzato corretto di rischio di frattura utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C basato su fratture incidenti e dimostrare le prestazioni predittive del rischio di frattura derivato.

Obiettivi secondari:

• Parte 1 - Confrontare le prestazioni discriminanti del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C e dello standard di cura DXA in base alle fratture prevalenti.
• Parte 2 - Valutare la sicurezza del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C monitorando gli eventi avversi che interessano i partecipanti o gli operatori sanitari che utilizzano il dispositivo.
• Parte 2 - Confrontare le prestazioni predittive del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C e della DXA standard di cura in base alle fratture incidenti.

Obiettivi esplorativi:

• Parte 1 - Valutare l'associazione di vari parametri ecografici misurati dal dispositivo ecografico POROUS R3C con specifici fattori/indicatori clinici di rischio per fratture vertebrali e dell'anca (come delineato dal DVO) e fratture prevalenti.
• Parte 1 - Dimostrare le prestazioni discriminanti del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C in base a sottogruppi di fratture prevalenti, ad esempio fratture dell'anca, vertebrali e osteoporotiche maggiori.
• Parte 1 - Stabilire dati di riferimento per lo sviluppo di punteggi Z POROUS aggiustati per età utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C basato sulle fratture prevalenti.
• Parte 2 - Valutare l'associazione di vari parametri ecografici misurati dal dispositivo ecografico POROUS R3C con specifici fattori/indicatori clinici di rischio per fratture vertebrali e dell'anca (come delineato dal DVO) e fratture incidenti.
• Parte 2 - Dimostrare le prestazioni predittive del dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C in base a sottogruppi di fratture incidenti, ad esempio fratture dell'anca, vertebrali e osteoporotiche maggiori.
• Parte 2 - Stabilire dati di riferimento per lo sviluppo di punteggi Z POROUS aggiustati per età utilizzando il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C basato su fratture incidenti.
• Parte 2 - Esplorare l'effetto terapeutico dei farmaci anti-osteoporotici
• Parte 2 - Esplorare l'effetto terapeutico dei farmaci noti per influenzare il metabolismo osseo.

Partecipanti:

Nell'indagine saranno inclusi un totale di 1.600 partecipanti maschi e femmine (> 55 anni di età). Si prevede che questa popolazione includa 1.120 partecipanti con un rischio aggiustato per età e sesso aumentato ≥ 2 volte di fratture dell'anca e vertebrali e 480 partecipanti con un rischio aggiustato per età e sesso < 2 volte aumentato di fratture dell'anca e vertebrali.

Stratificazione dei partecipanti, rischio di frattura <2 volte maggiore:

• Fascia d'età 56-60, maschi/femmine = 40 per gruppo, totale = 80.
• Fascia d'età 61-65, maschi/femmine = 40 per gruppo, totale = 80.
• Fascia d'età 66-70, maschi/femmine = 40 per gruppo, totale = 80.
• Fascia d'età 71-75, maschi/femmine = 40 per gruppo, totale = 80.
• Fascia d'età 76-80, maschi/femmine = 40 per gruppo, totale = 80.
• Fascia d'età 81-85, maschi/femmine = 40 per gruppo, totale = 80.

Stratificazione dei partecipanti, rischio di frattura ≥ 2 volte maggiore:

• Fascia d'età 66-70, femmine = 100 per gruppo.
• Fascia d'età 71-75, maschi = 100 per gruppo, femmine = 160 per gruppo, totale = 260.
• Fascia d'età 76-80, maschi/femmine = 180 per gruppo, totale = 360.
• Fascia d'età 81-85, maschi/femmine = 200 per gruppo, totale = 400.

Il numero previsto di fratture incidenti* ~140 (a 24 mesi), ~210 (a 36 mesi).

*Il numero presunto di fratture per gruppo di analisi (DXA e POROUS R3C) al mese 24 e al mese 36, rispettivamente, si basa sui tassi di incidenza delle fratture corrispondenti per età e sesso (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), ulteriormente aggiornato dai dati sull'incidenza delle fratture vertebrali (Fink et al., JBMR, 2005).

Calcolo del rischio per fratture dell'anca e delle vertebre:

Durante lo screening, la valutazione dei fattori di rischio clinici e l'applicazione dello schema di calcolo del rischio come delineato nelle linee guida sull'osteoporosi del Dachverband Osteologie (DVO, associazione trinazionale delle società professionali mediche e scientifiche tedesche, austriache e svizzere nel campo delle malattie ossee) determinare se un partecipante ha un rischio maggiore (≥ 2 volte rispetto alla popolazione generale della stessa età e sesso) di fratture dell'anca e delle vertebre. Si noti che il calcolo del rischio pertinente eseguito in questo studio non include misurazioni della BMD e punteggi T basati su DXA. Durante lo screening non verranno condotte misurazioni della BMD DXA o valutazioni delle fratture vertebrali (VFA) basate su DXA. È interessante notare che i risultati della misurazione della BMD e i punteggi T basati su DXA saranno inclusi nelle diverse analisi degli endpoint dello studio ma non per il calcolo del rischio allo screening come descritto sopra. Gli individui selezionati e idonei verranno arruolati nell'indagine fino al raggiungimento della dimensione del campione necessaria per il gruppo corrispondente (in base a età, sesso e stato di rischio) (vedere la tabella seguente). Per evitare un reclutamento eccessivo, una volta raggiunta la dimensione del campione necessaria per un gruppo, non verranno arruolati nello studio altri individui con fascia di età, sesso e stato di rischio corrispondenti.

Durata dello studio:

Si prevede che l'indagine clinica complessiva pianificata durerà 48 mesi, compreso un periodo di arruolamento di circa 12 mesi e un periodo di indagine clinica di 36 mesi. Per partecipante, il tempo totale di partecipazione all'indagine richiederà 36 mesi. 20 mesi (+/-1 mese) dopo l'inclusione del primo partecipante nell'indagine, è prevista una valutazione del numero di eventi di frattura finora registrati. L'obiettivo è valutare se il numero di fratture previste da raggiungere dopo che ciascun partecipante sarà stato seguito per 24 mesi sarebbe sufficiente per un test dell'endpoint primario con sufficiente potenza statistica. In tal caso, il periodo dell'indagine clinica sarà ridotto a 24 mesi (di conseguenza, la durata complessiva sarà ridotta a 36 mesi). Se, al momento della valutazione del checkpoint, il numero di fratture è insufficiente, il periodo di follow-up rimarrà quello previsto e la visita EoS avrà luogo a 36 mesi, per un totale di 48 mesi di durata originariamente pianificata.

Durata della partecipazione:

Il tempo totale di partecipazione all'indagine richiederà 36 mesi per partecipante, con l'opzione di essere ridotto a un periodo di indagine di 24 mesi sulla base dei risultati di una valutazione del checkpoint delle fratture segnalate programmata al mese 20 (+/-1 mese) .

Modello di previsione del rischio di frattura:

Verrà valutato il valore diagnostico dei biomarcatori fisici, che derivano dalle misurazioni di base con il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C, e i biomarcatori fisici selezionati saranno integrati in un modello, ottenendo un punteggio POROUS composito, per la previsione del rischio di frattura. Nella Parte 1, il modello sarà sviluppato utilizzando i dati sulle fratture prevalenti, mentre nella Parte 2, il modello sarà sviluppato utilizzando i dati sulle fratture incidenti. I punteggi POROUS risultanti sono, quindi, diversi nella Parte 1 e nella Parte 2. Nella Parte 1, viene chiamato Punteggio POROUS (Precedente), mentre nella Parte 2 viene chiamato Punteggio POROUS. Inoltre, i dati antropometrici (età, sesso e BMI) verranno valutati e selezionati per aggiungere forza predittiva al modello di previsione.

Parte 1:

Verranno registrate le fratture prevalenti e tutte le variabili rilevanti, inclusi i valori dei parametri ecografici e le informazioni antropometriche, verranno utilizzate per eseguire l'analisi discriminante dei minimi quadrati parziali (PLS-DA) seguita dall'analisi della permutazione della sottofinestra utilizzando un approccio Monte-Carlo. Solo le variabili che hanno un potere discriminante statisticamente significativo verranno utilizzate nella fase successiva, in cui verrà creato un nuovo modello di discriminazione della frattura utilizzando l'analisi PLS-DA. Successivamente, le prestazioni del modello verranno studiate utilizzando l'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). Più precisamente verrà effettuata l'analisi discriminante logistica. I valori dell'area sotto la curva (AUC) e i relativi intervalli di confidenza verranno calcolati dalle curve ROC per ciascun modello. La validazione interna del modello verrà eseguita utilizzando la validazione incrociata seguita da un'analisi bootstrap. I rapporti di probabilità saranno determinati sia per il POROUS-Score composito finale (Prev) (generato dal modello convalidato internamente) che per il DXA T-Score. Verranno calcolati gli odds ratio standardizzati (sOR), ovvero l'aumento del rischio relativo di frattura per diminuzione della deviazione standard del rispettivo punteggio. La capacità discriminativa del modello POROUS per le fratture prevalenti è dimostrata se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 90% del sOR corretto è maggiore di 1.

Parte 2:

Le fratture incidenti verranno registrate e tutte le variabili rilevanti, inclusi i valori dei parametri ecografici e le informazioni antropometriche, verranno utilizzate per eseguire il PLSDA seguito dall'analisi della permutazione delle sotto-finestre utilizzando un approccio Monte-Carlo. Solo le variabili che hanno un potere predittivo statisticamente significativo verranno utilizzate nella fase successiva, in cui verrà eseguito un modello di rischio proporzionale a Cox multivariato per calcolare l'hazard ratio (HR). Successivamente, le prestazioni del modello verranno studiate utilizzando l'analisi ROC. La convalida interna del modello verrà eseguita eseguendo la convalida incrociata seguita dall'analisi Bootstrap. Verrà calcolato il rischio relativo standardizzato (sRR), ovvero l'aumento del rischio relativo di frattura per diminuzione della deviazione standard del rispettivo punteggio. L'sRR sarà determinato sia per il POROUS-Score composito finale (generato dal modello validato internamente) che per il DXA T-Score. La capacità predittiva del modello POROUS per le fratture incidenti è dimostrata se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 90% dello sRR corretto è superiore a 1.

Procedure cliniche:

Durante l’indagine vengono eseguite le seguenti procedure cliniche:

Screening

• Consenso informato
• Criteri di inclusione/esclusione
• Calcolo del rischio individuale per fratture dell'anca e delle vertebre secondo la versione modificata dello schema di calcolo del rischio DVO (esclusa la misurazione della BMD basata su DXA e il T-Score)
• Iscrizione al corrispondente gruppo di rischio per età e sesso.

Baseline (visita 2, 0-14 giorni dopo lo screening)

• Scansione con il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C nella regione centrale anteromediale della tibia
• Scansione con DXA (aBMD della colonna lombare e del femore prossimale).
• Anamnesi della frattura, inclusa VFA basata su DXA. In alternativa, la VFA può essere sostituita dalla radiografia proiettiva se la VFA non è disponibile.
• Valutazione degli indicatori di rischio clinico (come da linea guida DVO)
• Valutazione della terapia concomitante (inizio di farmaci antiosteoporotici nonché glucocorticoidi orali, inibitori della pompa protonica, inibitori dell'aromatasi, terapia di ablazione ormonale/antiandrogeni nei maschi).
• Registrazione degli eventi avversi.

Periodo di follow-up Visite intermedie (indagine telefonica) - Visite 3-7 al Mese 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 giorni

• Valutazione delle fratture incidenti (da validare con richiesta di documentazione medica - immagini radiografiche, accertamento medico)
• Valutazione concomitante dei farmaci
• Registrazione degli eventi avversi

Visita/sondaggio telefonico di terminazione anticipata (ET) Ai partecipanti che si ritirano anticipatamente (ovvero prima di sottoporsi alla visita EoS) verrà offerta una visita clinica ET, inclusa

• VFA (o radiografia proiettiva della colonna vertebrale, rispettivamente, se la VFA non è disponibile)
• Anamnesi delle fratture incidenti dall'ultima visita/indagine telefonica
• Valutazione concomitante dei farmaci (vedi sopra)
• Registrazione degli eventi avversi. (In alternativa, la visita può essere condotta come sondaggio telefonico se l'intervallo di tempo dall'ultimo DXA/VFA è < 6 mesi o il partecipante non è disponibile per una visita clinica).

Visita EoS - Visita 8 al mese 36 ± 14 giorni

• Scansione con il dispositivo a ultrasuoni POROUS R3C nella regione centrale anteromediale della tibia
• Scansione con DXA (aBMD della colonna lombare e del femore prossimale).
• Valutazione delle fratture incidenti inclusa la VFA (o radiografia proiettiva della colonna vertebrale)
• Rivalutazione dei fattori/indicatori di rischio di frattura secondo le linee guida DVO e ricalcolo del rischio di fratture dell'anca e delle vertebre
• Valutazione concomitante dei farmaci
• Registrazione degli eventi avversi.

Analisi dei sottogruppi:

I sottogruppi generali per le analisi sono definiti in base all'età, al sesso e al rischio (per le fratture dell'anca e delle vertebre). I gruppi di stratificazione sono presentati nella tabella "Numero di partecipanti da includere nell'indagine" inclusa sopra. Inoltre, vengono effettuate analisi di sottogruppi per monitorare gli effetti del trattamento, come descritto nell’endpoint esplorativo della Parte 2.