Badanie kliniczne mające na celu przewidywanie ryzyka złamań kości przy użyciu porowatego urządzenia ultradźwiękowego (POROUS-preFX)

Tło i cel:

Obecnie osteoporozę i ryzyko złamań ocenia się pośrednio poprzez ocenę czynników ryzyka i pomiar gęstości mineralnej kości (BMD). Chociaż BMD jest obecnie najważniejszym wskaźnikiem złamań kości związanych z osteoporozą, większość tych złamań występuje u osób, które nie wykazują patologicznie obniżonej wartości BMD. Dlatego osteoporoza jest jedną z najczęściej niedodiagnozowanych chorób. Ustalone wytyczne dotyczące diagnostyki osteoporozy zalecają ocenę czynników ryzyka złamań oraz wskaźnika T-Score, który wyznacza się na podstawie pomiaru powierzchniowej gęstości mineralnej kości (aBMD) za pomocą DXA w głównych miejscach złamania, tj. kręgosłupie i bliższej części kości udowej. DXA jest uważana za „złoty standard” i ugruntowaną metodologię określania aBMD do celów diagnostycznych. Dane epidemiologiczne podkreślają pilną potrzebę opracowania narzędzi diagnostycznych, które mogą poprawić przewidywanie ryzyka złamań, tak aby pacjenci mogli być leczeni odpowiednimi terapiami przeciwosteoporotycznymi. Aktualne wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia prowadzą do luk w leczeniu. Szacuje się, że co najmniej 80% mężczyzn i 77% kobiet, które odniosłyby korzyść z leczenia osteoporozy, nie jest diagnozowanych ani leczonych w Niemczech.

Opis urządzenia:

Urządzenie ultradźwiękowe POROUS R3C umożliwia nieinwazyjną, niejonizującą ilościową detekcję zmian mikrostrukturalnych kości. W przeciwieństwie do diagnostyki opartej na połączeniu klinicznych czynników ryzyka i względnego spadku BMD, nowatorskie urządzenie umożliwia wykrywanie patologicznych zmian w mikrostrukturze kości we wcześniejszym czasie i monitorowanie tych zmian w sposób podłużny. W trakcie tego badania klinicznego zebrane zostaną dane w celu ustalenia odpowiednich biomarkerów fizycznych opartych na ultradźwiękach w celu przewidywania ryzyka złamania.

Projekt badania:

Jest to jednokohortowe, wieloośrodkowe, prospektywne badanie stratyfikowane ze względu na wiek i płeć, obejmujące uczestników w wieku > 55 lat. W tym badaniu dane wyjściowe zostaną zebrane w celu ustalenia skorygowanego, standaryzowanego gradientu ryzyka złamania przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C i sprawdzenia jego skuteczności w przewidywaniu ryzyka złamania. Ponadto oceniona zostanie skuteczność urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C w analizie właściwości korowych kości i różnicowaniu powszechnych złamań. Uczestnicy zostaną zapisani do różnych grup na podstawie ich wieku (składającego się z pięcioletnich przedziałów), płci (mężczyźni i kobiety) oraz statusu ryzyka złamań biodra i kręgów (tj. wysokie ryzyko ≥ 2-krotnego i niskie ryzyko < 2-krotnie zwiększone ryzyko w porównaniu z ogólną populacją w tym samym wieku i tej samej płci).

Dla każdego uczestnika zaplanowano dwa pomiary: urządzeniem badawczym (urządzenie ultradźwiękowe POROUS R3C w środkowej części kości piszczelowej) i komparatorem (DXA kręgosłupa lędźwiowego i bliższej części kości udowej):

• Pomiar 1: Na linii bazowej
• Pomiar 2: Wizyta na zakończenie badania (EoS).

Część 1 badania:

W Części 1 informacje na temat częstych złamań zostaną wykorzystane do ustalenia skorygowanego, standardowego gradientu ryzyka złamania przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C. Innymi słowy, Część 1 ma na celu ustalenie wyników dyskryminacyjnych i standaryzowanego gradientu ryzyka złamań w oparciu o najczęściej występujące złamania. Ponadto porównana zostanie skuteczność dyskryminacyjna urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C i standardowego leczenia DXA w oparciu o często występujące złamania.

Część 2 badania:

W Części 2 informacje dotyczące incydentalnych złamań zostaną wykorzystane do ustalenia skorygowanego, standardowego gradientu ryzyka złamania przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C. Zostanie on opracowany w celu wykazania wydajności predykcyjnej pochodnego ryzyka złamania. Innymi słowy, Część 2 ma na celu ustalenie ustandaryzowanego gradientu ryzyka złamań na podstawie przypadkowych złamań. Ponadto skuteczność predykcyjna urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C i standardowego leczenia DXA zostanie porównana na podstawie incydentalnych złamań.

Zbiór danych uzyskanych przez DXA i urządzenie POROUS R3C podczas wizyty EoS służy do monitorowania zmian stanu kości w porównaniu z odpowiednimi danymi uzyskanymi podczas wizyty bazowej. Jednakże do opracowania modelu POROUS-Score i standaryzowanego gradientu ryzyka złamania (dla Części 1 i Części 2) wykorzystywane są wyłącznie dane pomiarowe uzyskane przez urządzenie POROUS R3C w stanie wyjściowym.

Cele główne:

• Część 1 - Ustalenie skorygowanego, standardowego gradientu ryzyka złamania przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C w oparciu o najczęściej występujące złamania.
• Część 2 – Ustalenie skorygowanego, standaryzowanego gradientu ryzyka złamania przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C w oparciu o incydentalne złamania i wykazanie zdolności predykcyjnej wyprowadzonego ryzyka złamania.

Cele drugorzędne:

• Część 1 - Porównanie skuteczności dyskryminacyjnej urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C i standardowego leczenia DXA w oparciu o często występujące złamania.
• Część 2 – Ocena bezpieczeństwa urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C poprzez monitorowanie zdarzeń niepożądanych mających wpływ na uczestników lub pracowników służby zdrowia korzystających z urządzenia.
• Część 2 - Porównanie skuteczności predykcyjnej urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C i standardowego leczenia DXA w oparciu o incydentalne złamania.

Cele eksploracyjne:

• Część 1 – Ocena powiązania różnych parametrów ultradźwiękowych mierzonych za pomocą urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C ze specyficznymi klinicznymi czynnikami/wskaźnikami ryzyka złamań kręgów i biodra (zgodnie z zaleceniami DVO) oraz powszechnymi złamaniami.
• Część 1 — Wykazanie odróżniającej skuteczności urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C w oparciu o podgrupy najczęściej występujących złamań, np. złamania biodra, kręgów i duże złamania osteoporotyczne.
• Część 1 – Ustalenie danych referencyjnych do opracowania dostosowanych do wieku wskaźników Z-score POROUS przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C w oparciu o często występujące złamania.
• Część 2 – Ocena powiązania różnych parametrów ultradźwiękowych mierzonych za pomocą urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C ze specyficznymi klinicznymi czynnikami/wskaźnikami ryzyka złamań kręgów i biodra (zgodnie z zaleceniami DVO) oraz przypadkowych złamań.
• Część 2 — Wykazanie zdolności predykcyjnej urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C na podstawie podgrup incydentalnych złamań, np. złamań biodra, kręgów i dużych złamań osteoporotycznych.
• Część 2 – Ustalenie danych referencyjnych do opracowania dostosowanych do wieku wskaźników Z-score POROUS przy użyciu urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C w oparciu o incydentalne złamania.
• Część 2 – Zbadanie efektu leczniczego leków przeciwosteoporotycznych
• Część 2 – Zbadanie efektu leczniczego leków wpływających na metabolizm kości.

Uczestnicy:

Dochodzeniem objętych zostanie łącznie 1600 kobiet i mężczyzn (w wieku > 55 lat). Planuje się, że populacja ta będzie obejmować 1120 uczestników z ≥ 2-krotnie większym ryzykiem złamań biodra i kręgów skorygowanym o wiek i płeć oraz 480 uczestników z < 2-krotnie większym ryzykiem złamań biodra i kręgów skorygowanym o wiek i płeć.

Stratyfikacja uczestników, ryzyko złamań < 2-krotnie zwiększone ryzyko:

• Grupa wiekowa 56–60 lat, mężczyźni/kobiety = 40 na grupę, łącznie = 80.
• Grupa wiekowa 61–65 lat, mężczyźni/kobiety = 40 na grupę, łącznie = 80.
• Grupa wiekowa 66–70 lat, mężczyźni/kobiety = 40 na grupę, łącznie = 80.
• Grupa wiekowa 71–75 lat, mężczyźni/kobiety = 40 na grupę, łącznie = 80.
• Grupa wiekowa 76–80 lat, mężczyźni/kobiety = 40 na grupę, łącznie = 80.
• Grupa wiekowa 81–85 lat, mężczyźni/kobiety = 40 na grupę, łącznie = 80.

Stratyfikacja uczestników, ryzyko złamań ≥ 2-krotnie zwiększone ryzyko:

• Grupa wiekowa 66-70 lat, kobiety = 100 na grupę.
• Grupa wiekowa 71–75 lat, mężczyźni = 100 na grupę, kobiety = 160 na grupę, ogółem = 260.
• Grupa wiekowa 76–80 lat, mężczyźni/kobiety = 180 na grupę, łącznie = 360.
• Grupa wiekowa 81–85 lat, mężczyźni/kobiety = 200 na grupę, łącznie = 400.

Oczekiwana liczba incydentalnych złamań* ~140 (po 24 miesiącach), ~210 (po 36 miesiącach).

*Zakładana liczba złamań na grupę analityczną (DXA i POROUS R3C) odpowiednio w 24. i 36. miesiącu opiera się na współczynnikach częstości złamań dopasowanych do wieku i płci (Rupp i in., Deutsches Ęrzteblatt International, 2021), dodatkowo aktualizowane danymi dotyczącymi częstości występowania złamań kręgów (Fink i in., JBMR, 2005).

Obliczanie ryzyka złamań biodra i kręgów:

Podczas badania przesiewowego ocena klinicznych czynników ryzyka i zastosowanie schematu obliczania ryzyka zgodnie z wytycznymi dotyczącymi osteoporozy Dachverband Osteologie (DVO, trójnarodowe stowarzyszenie zrzeszające niemieckie, austriackie i szwajcarskie medyczne i naukowe stowarzyszenia zawodowe w dziedzinie chorób kości) ustalić, czy u uczestnika występuje zwiększone ryzyko (≥ 2-krotne w porównaniu z ogólną populacją tej samej płci i w tym samym wieku) złamań biodra i kręgów. Należy pamiętać, że obliczenie odpowiedniego ryzyka przeprowadzone w tym badaniu nie obejmuje żadnych pomiarów BMD ani T-Score na podstawie DXA. Podczas badania przesiewowego nie będą przeprowadzane żadne pomiary BMD DXA ani ocena złamań kręgów (VFA) na podstawie DXA. Warto zauważyć, że wyniki pomiarów BMD i T-Score oparte na DXA zostaną uwzględnione w różnych analizach punktów końcowych badania, ale nie zostaną uwzględnione w kalkulacji ryzyka podczas badań przesiewowych, jak opisano powyżej. Osoby poddane selekcji i kwalifikujące się zostaną włączone do badania do momentu osiągnięcia niezbędnej wielkości próby dla odpowiedniej grupy (ze względu na wiek, płeć i status ryzyka) (patrz tabela poniżej). Aby uniknąć nadmiernej rekrutacji, po osiągnięciu niezbędnej wielkości próby dla jednej grupy, do badania nie zostaną włączone kolejne osoby w pasującym przedziale wiekowym, płci i statusie ryzyka.

Czas trwania badania:

Oczekuje się, że planowane ogólne badanie kliniczne zajmie 48 miesięcy, w tym okres rejestracji wynosi około 12 miesięcy, a okres badania klinicznego – 36 miesięcy. Łączny czas udziału w badaniu na uczestnika wyniesie 36 miesięcy. 20 miesięcy (+/-1 miesiąc) po włączeniu pierwszego uczestnika do badania planowana jest ocena w punkcie kontrolnym liczby zarejestrowanych dotychczas przypadków złamań. Celem jest ocena, czy liczba złamań przewidywana do osiągnięcia po 24-miesięcznej obserwacji każdego uczestnika będzie wystarczająca do przeprowadzenia testu pierwszorzędowego punktu końcowego o wystarczającej mocy statystycznej. W takim przypadku okres badania klinicznego zostanie skrócony do 24 miesięcy (odpowiednio całkowity czas trwania zostanie skrócony do 36 miesięcy). Jeżeli w ocenie w punkcie kontrolnym liczba złamań będzie niewystarczająca, okres obserwacji pozostanie zgodny z planem, a wizyta EoS odbędzie się po 36 miesiącach, co odpowiada pierwotnie zaplanowanemu całkowitemu czasowi trwania wynoszącemu 48 miesięcy.

Czas trwania uczestnictwa:

Całkowity czas udziału w badaniu wyniesie 36 miesięcy na uczestnika, z możliwością skrócenia do okresu badawczego wynoszącego 24 miesiące w oparciu o wyniki oceny punktów kontrolnych zgłoszonych złamań zaplanowanej na 20 miesiąc (+/- 1 miesiąc) .

Model przewidywania ryzyka złamania:

Oceniona zostanie wartość diagnostyczna biomarkerów fizycznych, uzyskanych z pomiarów bazowych za pomocą urządzenia ultradźwiękowego POROUS R3C, a wybrane biomarkery fizyczne zostaną zintegrowane z modelem, w wyniku czego powstanie złożony wynik POROUS-Score umożliwiający przewidywanie ryzyka złamania. W Części 1 model zostanie zbudowany na podstawie danych o złamaniach powszechnych, natomiast w Części 2 model zostanie zbudowany na podstawie danych o złamaniach incydentalnych. Powstałe w ten sposób wyniki POROUS-Score różnią się w Części 1 i Części 2. W Części 1 określa się je mianem POROUS-Score (poprzednia), podczas gdy w Części 2 określa się je jako POROUS-Score. Dodatkowo zostaną ocenione i wybrane dane antropometryczne (wiek, płeć i BMI) w celu dodania siły predykcyjnej do modelu predykcyjnego.

Część 1:

Rejestrowane będą częste złamania, a wszystkie istotne zmienne, w tym wartości parametrów ultrasonograficznych i informacje antropometryczne, zostaną wykorzystane do przeprowadzenia analizy dyskryminacyjnej metodą cząstkowych najmniejszych kwadratów (PLS-DA), a następnie analizy permutacji podokienkowych przy użyciu metody Monte-Carlo. W kolejnym kroku zostaną wykorzystane jedynie zmienne posiadające statystycznie istotną moc dyskryminacyjną, podczas których utworzony zostanie nowy model dyskryminacji pęknięć z wykorzystaniem analizy PLS-DA. Następnie wydajność modelu zostanie zbadana za pomocą analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC). Dokładniej, przeprowadzona zostanie logistyczna analiza dyskryminacyjna. Wartości pola pod krzywą (AUC) i ich przedziały ufności zostaną obliczone z krzywych ROC dla każdego modelu. Wewnętrzna walidacja modelu zostanie przeprowadzona przy użyciu walidacji krzyżowej, po której nastąpi analiza bootstrap. Iloraz szans zostanie określony zarówno dla ostatecznego złożonego wyniku POROUS-Score (poprzednia) (wygenerowanego na podstawie wewnętrznie zatwierdzonego modelu), jak i wyniku DXA T-Score. Obliczony zostanie standaryzowany iloraz szans (sOR), tj. krotność wzrostu względnego ryzyka złamania na spadek odchylenia standardowego odpowiedniego wyniku. Zdolność dyskryminacyjną modelu POROUS w przypadku często występujących złamań wykazano, jeśli dolna granica 90% przedziału ufności skorygowanego sOR jest wyższa niż 1.

Część 2:

Złamania incydentalne zostaną zarejestrowane, a wszystkie istotne zmienne, w tym wartości parametrów ultrasonograficznych i informacje antropometryczne, zostaną wykorzystane do wykonania PLSDA, a następnie analizy permutacji podokienkowej przy użyciu metody Monte-Carlo. Tylko zmienne, które mają statystycznie istotną moc predykcyjną, zostaną wykorzystane w następnym kroku, w którym wielowymiarowy model hazardu proporcjonalnego Coxa zostanie przeprowadzony w celu obliczenia współczynnika ryzyka (HR). Następnie wydajność modelu zostanie zbadana za pomocą analizy ROC. Wewnętrzna walidacja modelu zostanie przeprowadzona poprzez przeprowadzenie walidacji krzyżowej, a następnie analizę Bootstrap. Obliczone zostanie standaryzowane ryzyko względne (sRR), tj. krotność wzrostu względnego ryzyka złamania na spadek odchylenia standardowego odpowiedniego wyniku. Wartość sRR zostanie określona zarówno dla ostatecznego złożonego wyniku POROUS-Score (wygenerowanego na podstawie wewnętrznie zatwierdzonego modelu), jak i wyniku DXA T-Score. Zdolność predykcyjna modelu POROUS dla incydentalnych złamań wykazano, jeśli dolna granica 90% przedziału ufności skorygowanego sRR jest wyższa niż 1.

Procedury kliniczne:

Podczas badania przeprowadzane są następujące procedury kliniczne:

Ekranizacja

• Świadoma zgoda
• Kryteria włączenia/wyłączenia
• Obliczanie indywidualnego ryzyka złamań biodra i kręgów zgodnie ze zmodyfikowaną wersją schematu kalkulacji ryzyka DVO (z wyłączeniem pomiaru BMD na podstawie DXA i T-Score)
• Rejestracja do odpowiedniej grupy ryzyka pod względem wieku, płci i płci.

Wartość wyjściowa (wizyta 2, 0–14 dni po badaniu przesiewowym)

• Skanowanie ultrasonografem POROUS R3C w środkowej części przednio-przyśrodkowej kości piszczelowej
• Skanowanie za pomocą DXA (aBMD kręgosłupa lędźwiowego i bliższej części kości udowej).
• Wywiad złamań, w tym VFA na bazie DXA. Alternatywnie, VFA można zastąpić radiografią projekcyjną, jeśli VFA nie jest dostępna.
• Ocena wskaźników ryzyka klinicznego (zgodnie z wytycznymi DVO)
• Ocena stosowanych jednocześnie leków (rozpoczęcie stosowania leków przeciwosteoporotycznych oraz doustnych glikokortykosteroidów, inhibitorów pompy protonowej, inhibitorów aromatazy, terapii ablacyjnej/antyandrogenów u mężczyzn).
• Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych.

Okres obserwacji Wizyty okresowe (ankieta telefoniczna) - Wizyty 3-7 w miesiącach 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 dni

• Ocena incydentalnych złamań (do potwierdzenia poprzez zażądanie dokumentów medycznych – zdjęcia RTG, orzeczenie lekarskie)
• Jednoczesna ocena leków
• Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych

Wizyta/ankieta telefoniczna dotycząca wcześniejszego zakończenia (ET) Uczestnikom, którzy wycofają się wcześniej (tj. przed wizytą EoS), zostanie zaoferowana wizyta kliniczna ET, obejmująca

• VFA (lub odpowiednio radiogram projekcyjny kręgosłupa, jeśli VFA nie jest dostępny)
• Wywiad dotyczący złamań incydentalnych od ostatniej wizyty/ankiety telefonicznej
• Ocena jednoczesnego stosowania leków (patrz wyżej)
• Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych. (Alternatywnie wizyta może zostać przeprowadzona w formie ankiety telefonicznej, jeżeli odstęp czasu od ostatniej wizyty DXA/VFA wynosi < 6 miesięcy lub uczestnik nie jest dostępny na wizytę kliniczną).

Wizyta EoS – wizyta 8 w miesiącu 36 ± 14 dni

• Skanowanie ultrasonografem POROUS R3C w środkowej części przednio-przyśrodkowej kości piszczelowej
• Skanowanie za pomocą DXA (aBMD kręgosłupa lędźwiowego i bliższej części kości udowej).
• Ocena incydentalnych złamań, w tym VFA (lub radiogram projekcyjny kręgosłupa)
• Ponowna ocena czynników/wskaźników ryzyka złamań zgodnie z wytycznymi DVO i ponowne obliczenie ryzyka złamań biodra i kręgów
• Jednoczesna ocena leków
• Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych.

Analiza podgrup:

Ogólne podgrupy do analiz definiuje się na podstawie wieku, płci i ryzyka (w przypadku złamań biodra i kręgów). Grupy stratyfikacji przedstawiono w tabeli „Liczba uczestników objętych badaniem” zawartej powyżej. Ponadto przeprowadza się analizy podgrup w celu monitorowania efektów leczenia, jak opisano w eksploracyjnym punkcie końcowym Części 2.