Klinisk undersøgelse for at forudsige risikoen for knoglebrud med den PORØSE ultralydsenhed (POROUS-preFX)

Baggrund og formål:

I øjeblikket vurderes osteoporose og frakturrisiko indirekte via vurdering af risikofaktorer og måling af knoglemineraltæthed (BMD). Selvom BMD i øjeblikket er den vigtigste indikator for osteoporose-associerede knoglebrud, forekommer de fleste af disse frakturer hos personer, der ikke viser patologisk reduceret BMD-værdi. Derfor er osteoporose en af ​​de hyppigst underdiagnosticerede almindelige sygdomme. Etablerede retningslinjer for diagnosticering af osteoporose anbefaler vurdering af frakturrisikofaktorer og T-Score, som er afledt af måling af areal knoglemineraltæthed (aBMD) ved hjælp af DXA på større fraktursteder, dvs. rygsøjlen og proksimal lårben. DXA betragtes som "guldstandarden" veletableret metode til at bestemme aBMD til diagnostiske formål. Epidemiologiske data understreger, at det haster med at udvikle diagnostiske værktøjer, der kan forbedre forudsigelse af frakturrisiko, så patienter kan behandles med passende anti-osteoporotiske behandlinger. Nuværende retningslinjer for diagnosticering og behandling fører til behandlingshuller. Det anslås, at mindst 80 % af mændene og 77 % af kvinderne, der ville have gavn af osteoporosebehandling, hverken bliver diagnosticeret eller behandlet i Tyskland.

Enhedsbeskrivelse:

Den POROUS R3C ultralydsenhed muliggør en ikke-invasiv, ikke-ioniserende kvantitativ påvisning af mikrostrukturelle knogleforandringer. I modsætning til diagnose baseret på en kombination af kliniske risikofaktorer og et relativt fald i BMD, gør den nye enhed det muligt at detektere patologiske ændringer i knoglemikrostrukturen på et tidligere tidspunkt samt overvåge sådanne ændringer på en langsgående måde. I løbet af denne kliniske undersøgelse vil der blive indsamlet data for at etablere relevante ultralydsbaserede fysiske biomarkører til forudsigelse af frakturrisiko.

Studiedesign:

Dette er en enkelt-kohorte, multicenter, prospektiv, alders- og kønsstratificeret undersøgelse med deltagere > 55 år. I denne undersøgelse vil baseline-data blive indsamlet for at etablere en korrigeret standardiseret gradient af frakturrisiko ved hjælp af POROUS R3C ultralydsenheden og teste dens ydeevne til at forudsige frakturrisiko. Ydeevnen af ​​POROUS R3C ultralydsenheden i analysen af ​​kortikale knogleegenskaber og skelnen mellem udbredte frakturer vil blive vurderet. Deltagerne vil blive indskrevet i forskellige grupper baseret på deres alder (bestående af fem-års bånd), køn (mænd og kvinder) og risikostatus for hofte- og hvirvelbrud (dvs. høj risiko på ≥ 2 gange og lav risiko for < 2 gange øget risiko sammenlignet med den generelle befolkning af samme alder og køn).

To målinger med hver enhed: undersøgelsesanordning (POROUS R3C ultralydsenhed ved midtskaftet tibia) og komparator (DXA af lændehvirvelsøjlen og proksimale lårben) er planlagt pr. deltager:

• Måling 1: Ved baseline
• Måling 2: Ved afslutningen af ​​studiet (EoS) besøg.

Undersøgelse del 1:

I del 1 vil information om udbredte frakturer blive brugt til at etablere en korrigeret standardiseret gradient af frakturrisiko ved hjælp af POROUS R3C ultralydsenheden. Del 1 sigter med andre ord på at etablere den diskriminerende ydeevne og en standardiseret gradient af frakturrisiko baseret på udbredte frakturer. Derudover vil den diskriminerende ydeevne af POROUS R3C ultralydsenheden og standard-of-care DXA blive sammenlignet baseret på udbredte frakturer.

Undersøgelse del 2:

I del 2 vil oplysninger om hændelige frakturer blive brugt til at etablere en korrigeret standardiseret gradient af frakturrisiko ved brug af POROUS R3C ultralydsenheden. Det vil blive udviklet til at demonstrere den prædiktive ydeevne af den afledte frakturrisiko. Del 2 sigter med andre ord på at etablere en standardiseret gradient af frakturrisiko baseret på hændelige frakturer. Derudover vil den prædiktive ydeevne af POROUS R3C ultralydsenheden og standard-of-care DXA blive sammenlignet baseret på hændelige frakturer.

Indsamlingen af ​​data opnået af DXA og POROUS R3C-enheden ved EoS-besøget bruges til at overvåge ændringer i knogletilstanden sammenlignet med de respektive data opnået ved baseline. Det er dog kun måledata opnået af POROUS R3C-enheden ved baseline, der bruges til at udvikle POROUS-Score-modellen og den standardiserede gradient af frakturrisiko (for del 1 og del 2).

Primære mål:

• Del 1 - At etablere en korrigeret standardiseret gradient af frakturrisiko ved hjælp af den POROUS R3C ultralydsenhed baseret på udbredte frakturer.
• Del 2 - At etablere en korrigeret standardiseret gradient af frakturrisiko ved hjælp af POROUS R3C ultralydsenheden baseret på hændelige frakturer og for at demonstrere den forudsigende ydeevne af den afledte frakturrisiko.

Sekundære mål:

• Del 1 - At sammenligne den diskriminerende ydeevne af POROUS R3C ultralydsenheden og standard-of-care DXA baseret på udbredte frakturer.
• Del 2 - At vurdere sikkerheden af ​​POROUS R3C ultralydsenheden ved at overvåge uønskede hændelser, der påvirker deltagere eller sundhedspersonalet, der bruger enheden.
• Del 2 - At sammenligne den prædiktive ydeevne af POROUS R3C ultralydsenheden og standard-of-care DXA baseret på hændelige frakturer.

Udforskende mål:

• Del 1 - At vurdere sammenhængen mellem forskellige ultralydsparametre målt af POROUS R3C ultralydsenheden med specifikke kliniske risikofaktorer/indikatorer for hvirvel- og hoftefrakturer (som skitseret af DVO) og udbredte frakturer.
• Del 1 - At demonstrere den diskriminerende ydeevne af den POROUS R3C ultralydsenhed baseret på undergrupper af fremherskende frakturer, f.eks. hofte-, vertebrale og større osteoporotiske frakturer.
• Del 1 - At etablere referencedata for udvikling af aldersjusterede POROUS Z-scores ved hjælp af POROUS R3C ultralydsenheden baseret på fremherskende frakturer.
• Del 2 - At vurdere sammenhængen mellem forskellige ultralydsparametre målt af POROUS R3C ultralydsenheden med specifikke kliniske risikofaktorer/indikatorer for hvirvel- og hoftefrakturer (som skitseret af DVO) og hændelige frakturer.
• Del 2 - At demonstrere den prædiktive ydeevne af POROUS R3C ultralydsenheden baseret på undergrupper af hændelige frakturer, f.eks. hofte-, vertebrale og større osteoporotiske frakturer.
• Del 2 - At etablere referencedata til udvikling af aldersjusterede POROUS Z-scores ved hjælp af POROUS R3C ultralydsenheden baseret på hændelige frakturer.
• Del 2 - At udforske behandlingseffekten af ​​anti-osteoporotisk medicin
• Del 2 - At udforske behandlingseffekten af ​​lægemidler, der vides at påvirke knoglemetabolismen.

Deltagere:

I alt 1.600 kvindelige og mandlige deltagere (> 55 år) vil blive inkluderet i undersøgelsen. Denne population er planlagt til at omfatte 1.120 deltagere med ≥ 2 gange øget alders- og kønsjusteret risiko for hofte- og vertebrale frakturer og 480 deltagere med en < 2 gange øget alders- og kønsjusteret risiko for hofte- og vertebrale frakturer.

Stratificering af deltagere, frakturrisiko < 2 gange øget risiko:

• Aldersgruppe 56-60, mænd/hun = 40 pr. gruppe, i alt = 80.
• Aldersgruppe 61-65, mænd/hun = 40 pr. gruppe, i alt = 80.
• Aldersgruppe 66-70, mænd/hun = 40 pr. gruppe, i alt = 80.
• Aldersgruppe 71-75, mænd/hun = 40 pr. gruppe, i alt = 80.
• Aldersgruppe 76-80, mænd/hun = 40 pr. gruppe, i alt = 80.
• Aldersgruppe 81-85, mænd/hun = 40 pr. gruppe, i alt = 80.

Stratificering af deltagere, frakturrisiko ≥ 2 gange øget risiko:

• Aldersgruppe 66-70, kvinder = 100 pr. gruppe.
• Aldersgruppe 71-75, mænd = 100 pr. gruppe, kvinder = 160 pr. gruppe, i alt = 260.
• Aldersgruppe 76-80, mænd/hun = 180 pr. gruppe, i alt = 360.
• Aldersgruppe 81-85, mænd/hun = 200 pr. gruppe, i alt = 400.

Det forventede antal hændelsesbrud* ~140 (ved 24 måneder), ~210 (ved 36 måneder).

*Det formodede antal frakturer pr. analysegruppe (DXA og POROUS R3C) ved henholdsvis måned 24 og måned 36 er baseret på alders- og kønsmatchede incidensrater for frakturer (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), yderligere opdateret af data om forekomsten af ​​vertebrale frakturer (Fink et al., JBMR, 2005).

Risikoberegning for hofte- og vertebrale frakturer:

Ved screening, vurdering af kliniske risikofaktorer og anvendelse af risikoberegningsskema som skitseret i Dachverband Osteologie (DVO, tri-national paraplysammenslutning af tyske, østrigske og schweiziske medicinske og videnskabelige professionelle selskaber inden for knoglesygdomme) vil osteoporose-retningslinjen afgøre, om en deltager har øget risiko (≥ 2 gange sammenlignet med den generelle befolkning af samme alder og køn) for hofte- og vertebrale frakturer. Bemærk venligst, at beregningen af ​​den relevante risiko som udført i denne undersøgelse ikke inkluderer nogen DXA-baserede BMD-målinger og T-scores. Der vil ikke blive udført DXA BMD-måling eller DXA-baseret vertebral frakturvurdering (VFA) ved screening. Bemærkelsesværdigt vil DXA-baserede BMD-målingsresultater og T-Scores blive inkluderet i de forskellige analyser af undersøgelsens endepunkter, men ikke for risikoberegningen ved screening som beskrevet ovenfor. Screenede og kvalificerede personer vil blive tilmeldt undersøgelsen, indtil den nødvendige stikprøvestørrelse for hans/hendes tilsvarende gruppe (baseret på alder, køn og risikostatus) er nået (se tabel nedenfor). For at undgå overrekruttering, når den nødvendige stikprøvestørrelse for én gruppe er nået, vil ingen yderligere personer med matchende aldersgruppe, køn og risikostatus blive tilmeldt undersøgelsen.

Undersøgelsens varighed:

Den planlagte samlede kliniske undersøgelse forventes at tage 48 måneder, inklusive en tilmeldingsperiode på ca. 12 måneder og en klinisk undersøgelsesperiode på 36 måneder. Per deltager vil den samlede tid for deltagelse i undersøgelsen tage 36 måneder. 20 måneder (+/-1 måned) efter, at den første deltager er blevet inddraget i undersøgelsen, planlægges en kontrolpunktsvurdering af antallet af hidtil registrerede brudhændelser. Målet er at vurdere, om antallet af brud, der forventes nået efter hver deltager vil have været fulgt op i 24 måneder, vil være tilstrækkeligt til en test af det primære endepunkt med tilstrækkelig statistisk kraft. Hvis dette er tilfældet, vil den kliniske undersøgelsesperiode blive forkortet til 24 måneder (tilsvarende vil den samlede varighed blive forkortet til 36 måneder). Hvis antallet af brud er utilstrækkeligt ved checkpointvurderingen, forbliver opfølgningsperioden som planlagt, og EoS-besøget vil finde sted ved 36 måneder, svarende til den oprindeligt planlagte samlede varighed på 48 måneder.

Varighed af deltagelse:

Den samlede tid for deltagelse i undersøgelsen vil tage 36 måneder pr. deltager, med mulighed for at blive forkortet til en undersøgelsesperiode på 24 måneder baseret på resultaterne af en kontrolpunktvurdering af rapporterede frakturer planlagt til måned 20 (+/-1 måned) .

Forudsigelsesmodel for frakturrisiko:

Den diagnostiske værdi af fysiske biomarkører, som er afledt af baseline-målinger med POROUS R3C ultralydsenheden, vil blive vurderet, og udvalgte fysiske biomarkører vil blive integreret i en model, hvilket resulterer i en sammensat POROUS-score, til forudsigelse af brudrisiko. I del 1 vil modellen blive udviklet ved hjælp af data om udbredte brud, mens modellen i del 2 udvikles ved hjælp af data om hændelige brud. De resulterende POROUS-score er derfor forskellige i Del 1 og Del 2. I Del 1 kaldes det POROUS-Score(Forrige), mens det i Del 2 betegnes POROUS-Score. Derudover vil antropometriske data (alder, køn og BMI) blive evalueret og udvalgt for at tilføje prædiktiv styrke til forudsigelsesmodellen.

Del 1:

Udbredte frakturer vil blive registreret, og alle relevante variabler, inklusive ultralydsparameterværdier og antropometrisk information, vil blive brugt til at udføre partiel mindste kvadraters - diskriminant analyse (PLS-DA) efterfulgt af subwindow permutation analyse ved hjælp af en Monte-Carlo tilgang. Kun variabler, der har statistisk signifikant diskriminerende kraft, vil blive brugt i næste trin, hvor en ny frakturdiskriminationsmodel vil blive oprettet ved brug af PLS-DA analyse. Herefter vil modellens ydeevne blive undersøgt ved hjælp af receiver operation characteristics (ROC) analyse. Mere præcist vil der blive udført logistisk diskriminantanalyse. Area under the curve (AUC) værdier og deres konfidensintervaller vil blive beregnet ud fra ROC kurver for hver model. Intern validering af modellen vil blive udført ved brug af krydsvalidering efterfulgt af bootstrap-analyse. Oddsforhold vil blive bestemt for både den endelige sammensatte POROUS-Score(Prev) (genereret fra den internt validerede model) og DXA T-Score. Standardiserede oddsratioer (sOR) vil blive beregnet, dvs. fold-forøgelsen af ​​den relative frakturrisiko pr. standardafvigelsesfald af den respektive score. Den diskriminerende evne af POROUS-modellen for udbredte frakturer påvises, hvis den nedre grænse for 90 % konfidensintervallet for den korrigerede sOR er højere end 1.

Del 2:

Hændelige frakturer vil blive registreret, og alle relevante variabler, inklusive ultralydsparameterværdier og antropometrisk information, vil blive brugt til at udføre PLSDA efterfulgt af sub-window permutation analyse ved hjælp af en Monte-Carlo tilgang. Kun variabler, der har statistisk signifikant prædiktiv kraft, vil blive brugt i næste trin, hvor en multivariat Cox-proportional Hazard-model vil blive udført for at beregne hazard ratio (HR). Derefter vil modellens ydeevne blive undersøgt ved hjælp af ROC-analyse. Intern validering af modellen vil blive udført ved at køre krydsvalidering efterfulgt af Bootstrap-analyse. Den standardiserede relative risiko (sRR) vil blive beregnet, dvs. fold-forøgelsen af ​​den relative frakturrisiko pr. standardafvigelsesfald af den respektive score. sRR vil blive bestemt for både den endelige sammensatte POROUS-Score (genereret fra den internt validerede model) og DXA T-Score. Forudsigelsesevnen af ​​POROUS-modellen for hændelige frakturer påvises, hvis den nedre grænse for 90 % konfidensintervallet for den korrigerede sRR er højere end 1.

Kliniske procedurer:

Følgende kliniske procedurer udføres under undersøgelsen:

Screening

• Informeret samtykke
• Inklusions-/udelukkelseskriterier
• Beregning af individuel risiko for hofte- og vertebrale frakturer i henhold til modificeret version af DVO risikoberegningsskemaet (eksklusive DXA-baseret BMD-måling og T-Score)
• Indskrivning i tilsvarende alder-køn-risikogruppe.

Baseline (besøg 2, 0-14 dage efter screening)

• Scanning med den POROUS R3C ultralydsenhed ved den centrale anteromediale tibia-region
• Scanning med DXA (aBMD af lændehvirvelsøjlen og proximal femur).
• Frakturanamnese, herunder DXA-baseret VFA. Alternativt kan VFA erstattes af projektionsradiografi, hvis VFA ikke er tilgængelig.
• Vurdering af kliniske risikoindikatorer (i henhold til DVO-retningslinjen)
• Vurdering af samtidig medicinering (initiering af anti-osteoporotisk medicin samt orale glukokortikoider, protonpumpehæmmere, aromatasehæmmere, hormonablationsbehandling/antiandrogener hos mænd).
• Registrering af uønskede hændelser.

Opfølgningsperiode Midlertidige besøg (telefonundersøgelse) - Besøg 3-7 på måned 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 dage

• Vurdering af hændelige frakturer (skal valideres ved at anmode om medicinske dokumenter - røntgenbilleder, lægens fund)
• Samtidig medicinvurdering
• Registrering af uønskede hændelser

Tidlig afslutning (ET) besøg/telefonundersøgelse Deltagere, der trækker sig tidligt (dvs. før de gennemgår EoS-besøget), vil blive tilbudt et klinisk ET-besøg, inkl.

• VFA (hhv. projektional radiografi af rygsøjlen, hvis VFA ikke er tilgængelig)
• Anamnese af hændelsesbrud siden sidste besøg/telefonundersøgelse
• Samtidig medicinvurdering (se ovenfor)
• Registrering af uønskede hændelser. (Alternativt kan besøget gennemføres som en telefonundersøgelse, hvis tidsforskellen siden sidste DXA/VFA er < 6 måneder, eller deltageren ikke er tilgængelig for et klinisk besøg).

EoS-besøg - Besøg 8 kl. måned 36 ± 14 dage

• Scanning med den POROUS R3C ultralydsenhed ved den centrale anteromediale tibia-region
• Scanning med DXA (aBMD af lændehvirvelsøjlen og proximal femur).
• Vurdering af hændelige frakturer inklusive VFA (eller projektionsradiografi af rygsøjlen)
• Revurdering af risikofaktorer/indikatorer for fraktur i henhold til DVO-vejledning og genberegning af risiko for hofte- og hvirvelbrud
• Samtidig medicinvurdering
• Registrering af uønskede hændelser.

Undergruppeanalyse:

Generelle undergrupper til analyser er defineret ud fra alder, køn og risiko (for hofte- og hvirvelbrud). Stratificeringsgrupper er præsenteret i tabellen over "Antal deltagere, der skal indgå i undersøgelsen" ovenfor. Derudover udføres undergruppeanalyser for at overvåge behandlingseffekter, som beskrevet i det eksplorative endepunkt i del 2.