POROUS 초음파 장치를 이용한 골절 위험 예측을 위한 임상 연구 (POROUS-preFX)

배경 및 목적:

현재 골다공증과 골절 위험은 위험인자 평가와 골밀도(BMD) 측정을 통해 간접적으로 평가되고 있다. 현재 골다공증 관련 골절의 가장 중요한 지표는 골밀도이지만, 대부분의 골절은 병리학적으로 감소된 골밀도 수치를 보이지 않는 사람에게서 발생합니다. 따라서 골다공증은 가장 흔히 과소진단되는 흔한 질병 중 하나이다. 골다공증 진단을 위한 확립된 지침에서는 골절 위험 요인과 주요 골절 부위(예: 척추 및 근위 대퇴골)에서 DXA를 통해 면적 골밀도(aBMD)를 측정하여 얻은 T-점수를 평가할 것을 권장합니다. DXA는 진단 목적으로 aBMD를 결정하는 "최적 표준"으로 잘 확립된 방법론으로 간주됩니다. 역학 데이터는 환자가 적절한 골다공증 치료법으로 치료받을 수 있도록 골절 위험 예측을 향상시킬 수 있는 진단 도구 개발의 시급성을 강조합니다. 진단 및 치료에 대한 현재 지침은 치료 공백으로 이어집니다. 독일에서는 골다공증 치료로 혜택을 받을 수 있는 남성의 최소 80%와 여성의 77%가 진단도 치료도 받지 못한 것으로 추산됩니다.

장치 설명:

POROUS R3C 초음파 장치는 미세 구조 뼈 변화의 비침습적, 비이온화 정량적 감지를 가능하게 합니다. 임상적 위험 요소와 BMD의 상대적 감소를 기반으로 한 진단과 달리, 이 새로운 장치는 더 이른 시점에 뼈 미세구조의 병리학적 변화를 감지할 수 있을 뿐만 아니라 이러한 변화를 종단적으로 모니터링할 수 있습니다. 이번 임상 조사 과정에서 골절 위험 예측을 위한 관련 초음파 기반 물리적 바이오마커를 확립하기 위한 데이터가 수집될 예정입니다.

연구 설계:

이는 55세 이상의 참가자를 대상으로 한 단일 코호트, 다기관, 전향적, 연령 및 성별 계층화 연구입니다. 이 연구에서는 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 골절 위험의 수정되고 표준화된 기울기를 설정하고 골절 위험 예측 성능을 테스트하기 위해 기준 데이터를 수집합니다. 또한, 피질골 특성 분석 및 널리 퍼진 골절 식별에 있어서 POROUS R3C 초음파 장치의 성능을 평가합니다. 참가자는 연령(5년 단위로 구성), 성별(남성 및 여성), 고관절 및 척추 골절 위험 상태(즉, ≥ 2배의 높은 위험과 <2배 이상의 낮은 위험)에 따라 다양한 그룹에 등록됩니다. 같은 연령, 성별의 일반 인구에 비해 위험이 2배 증가합니다.

조사 장치(경골 중간 경골의 POROUS R3C 초음파 장치)와 비교기(요추 및 근위 대퇴골의 DXA) 등 각 장치에 대한 두 가지 측정이 참가자별로 예약됩니다.

• 측정 1: 기준선에서
• 측정 2: 연구 종료 시(EoS) 방문.

연구 파트 1:

1부에서는 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 골절 위험의 수정된 표준화된 기울기를 설정하기 위해 널리 퍼진 골절에 대한 정보를 사용합니다. 즉, Part 1에서는 널리 발생하는 골절에 따른 판별 성능과 표준화된 골절 위험도 구배를 확립하는 것을 목표로 합니다. 또한, POROUS R3C 초음파 장비와 표준 진료용 DXA의 차별적 성능을 골절을 기준으로 비교한다.

연구 파트 2:

2부에서는 사고 골절에 대한 정보를 사용하여 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 골절 위험의 표준화된 교정 기울기를 설정합니다. 이는 파생된 골절 위험의 예측 성능을 입증하기 위해 개발될 것입니다. 즉, Part 2에서는 사고 골절을 기준으로 표준화된 골절 위험도 구배를 설정하는 것을 목표로 합니다. 또한 POROUS R3C 초음파 장비와 표준 치료 DXA의 예측 성능을 골절 발생 기준으로 비교합니다.

EoS 방문 시 DXA 및 POROUS R3C 장치에서 수집한 데이터는 기준선에서 얻은 각 데이터와 비교하여 뼈 상태의 변화를 모니터링하는 데 사용됩니다. 그러나 Baseline에서 POROUS R3C 장치로 얻은 측정 데이터만 POROUS-Score 모델과 표준화된 골절 위험 기울기(1부 및 2부)를 개발하는 데 사용됩니다.

주요 목표:

• 1부 - 널리 퍼진 골절을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 골절 위험의 수정된 표준화된 기울기를 설정합니다.
• 2부 - 사고 골절을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 골절 위험의 수정되고 표준화된 기울기를 설정하고 파생된 골절 위험의 예측 성능을 입증합니다.

보조 목표:

• 파트 1 - 널리 퍼진 골절을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치와 표준 치료 DXA의 차별적 성능을 비교합니다.
• 파트 2 - 장치를 사용하는 참가자 또는 의료 전문가에게 영향을 미치는 부작용을 모니터링하여 POROUS R3C 초음파 장치의 안전성을 평가합니다.
• 2부 - 사고 골절을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치와 표준 치료 DXA의 예측 성능을 비교합니다.

탐구 목표:

• 1부 - POROUS R3C 초음파 장치로 측정한 다양한 초음파 매개변수와 척추 및 고관절 골절(DVO에 명시된 대로) 및 널리 퍼진 골절에 대한 특정 임상 위험 요인/지표와의 연관성을 평가합니다.
• 1부 - 고관절, 척추 및 주요 골다공증 골절과 같은 널리 퍼진 골절의 하위 그룹을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치의 차별적 성능을 입증합니다.
• 파트 1 - 널리 퍼진 골절을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 연령 조정 POROUS Z-점수를 개발하기 위한 참조 데이터를 구축합니다.
• 2부 - POROUS R3C 초음파 장치로 측정한 다양한 초음파 매개변수와 척추 및 고관절 골절(DVO에 명시된 대로) 및 사고 골절에 대한 특정 임상 위험 요인/지표와의 연관성을 평가합니다.
• 2부 - 사고 골절(예: 고관절, 척추 및 주요 골다공증 골절)의 하위 그룹을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치의 예측 성능을 입증합니다.
• 2부 - 사고 골절을 기반으로 POROUS R3C 초음파 장치를 사용하여 연령 조정 POROUS Z 점수를 개발하기 위한 참조 데이터를 구축합니다.
• 2부 - 항골다공증 약물의 치료 효과를 알아보기 위해
• 파트 2 - 골대사에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물의 치료 효과를 탐구합니다.

참가자들:

총 1,600명의 여성 및 남성 참가자(55세 이상)가 조사에 포함될 것입니다. 이 모집단에는 연령 및 성별에 따른 고관절 및 척추 골절 위험이 2배 이상 증가한 1,120명의 참가자와 고관절 및 척추 골절에 대한 연령 및 성별에 따른 위험이 2배 미만 증가한 480명의 참가자가 포함될 계획입니다.

참가자의 계층화, 골절 위험 < 2배 위험 증가:

• 연령층 56-60세, 남성/여성 = 그룹당 40명, 총 80명.
• 연령 그룹 61-65세, 남성/여성 = 그룹당 40명, 총 = 80명.
• 연령 그룹 66-70, 남성/여성 = 그룹당 40명, 총 = 80명.
• 연령 그룹 71-75세, 남성/여성 = 그룹당 40명, 총 = 80명.
• 연령 그룹 76-80, 남성/여성 = 그룹당 40명, 총 = 80명.
• 연령 그룹 81-85, 남성/여성 = 그룹당 40명, 총 = 80명.

참가자의 계층화, 골절 위험 ≥ 2배 위험 증가:

• 연령 그룹 66-70세, 여성 = 그룹당 100명.
• 연령층 71-75세, 남성 = 그룹당 100명, 여성 = 그룹당 160명, 총 = 260명.
• 76~80세 연령층, 남성/여성 = 그룹당 180명, 총 360명.
• 연령 집단 81-85세, 남성/여성 = 그룹당 200명, 총 = 400명.

예상되는 골절 발생 횟수* ~140(24개월), ~210(36개월).

*각각 24개월과 36개월의 분석 그룹(DXA 및 POROUS R3C)당 추정된 골절 수는 연령 및 성별에 따른 골절 발생률을 기준으로 합니다(Rupp et al., Deutsches ärzteblatt International, 2021). 척추 골절 발생률에 대한 데이터를 통해 추가로 업데이트되었습니다(Fink et al., JBMR, 2005).

고관절 및 척추 골절의 위험 계산:

스크리닝에서는 Dachverband Osteologie(DVO, 뼈 질환 분야의 독일, 오스트리아, 스위스 의학 및 과학 전문 학회의 3국 우산 협회) 골다공증 지침에 설명된 대로 임상 위험 요소를 평가하고 위험 계산 방식을 적용합니다. 참가자의 고관절 및 척추 골절 위험이 증가하는지(동일 연령 및 성별의 일반 인구에 비해 ≥ 2배) 여부를 확인합니다. 본 연구에서 수행된 관련 위험 계산에는 DXA 기반 BMD 측정 및 T-점수가 포함되지 않습니다. 스크리닝에서는 DXA BMD 측정 또는 DXA 기반 척추 골절 평가(VFA)가 수행되지 않습니다. 주목할 만한 점은 DXA 기반 BMD 측정 결과와 T-Score가 연구 종료점의 다양한 분석에 포함되지만 위에서 설명한 스크리닝의 위험 계산에는 포함되지 않는다는 것입니다. 선별검사를 받고 적격한 개인은 해당 그룹(연령, 성별 및 위험 상태를 기준으로)에 필요한 표본 크기에 도달할 때까지 조사에 등록됩니다(아래 표 참조). 과잉 모집을 피하기 위해 한 그룹에 필요한 표본 크기에 도달하면 연령 범위, 성별 및 위험 상태가 일치하는 개인은 더 이상 연구에 등록되지 않습니다.

연구 기간:

계획된 전체 임상시험에는 등록기간 약 12개월, 임상시험 기간 36개월 등 총 48개월이 소요될 것으로 예상된다. 참가자 1인당 조사에 참여하는 총 기간은 36개월이 소요됩니다. 첫 번째 참가자가 조사에 포함된 후 20개월(+/-1개월) 후에 지금까지 기록된 골절 사건 수에 대한 체크포인트 평가가 계획됩니다. 목표는 각 참가자를 24개월 동안 추적한 후 도달할 것으로 예상되는 골절 수가 충분한 통계력을 갖춘 1차 평가변수 테스트에 충분한지 여부를 평가하는 것입니다. 이 경우 임상시험 기간은 24개월로 단축된다. (따라서 전체 기간은 36개월로 단축된다.) 체크포인트 평가에서 골절 횟수가 충분하지 않은 경우 추적 관찰 기간은 계획대로 유지되며 EoS 방문은 원래 계획된 전체 기간인 48개월에 해당하는 36개월에 이루어집니다.

참여 기간:

조사에 참여하는 데 걸리는 총 시간은 참가자당 36개월이 소요되며, 20개월(+/-1개월)에 예정된 보고된 골절에 대한 체크포인트 평가 결과에 따라 조사 기간을 24개월로 단축할 수 있는 옵션이 있습니다. .

골절 위험 예측 모델:

POROUS R3C 초음파 장치를 사용한 기준 측정에서 파생된 물리적 바이오마커의 진단 가치가 평가되고, 선택된 물리적 바이오마커가 모델에 통합되어 골절 위험 예측을 위한 복합 POROUS-점수가 생성됩니다. Part 1에서는 일반적인 골절에 대한 데이터를 사용하여 모델을 개발하고, Part 2에서는 사고 골절에 대한 데이터를 사용하여 모델을 개발합니다. 따라서 결과 POROUS-Score는 Part 1과 Part 2에서 다릅니다. Part 1에서는 POROUS-Score(Prev)라고 하고 Part 2에서는 POROUS-Score라고 합니다. 또한 예측 모델에 예측 강도를 추가하기 위해 인체 측정 데이터(연령, 성별 및 BMI)를 평가하고 선택합니다.

1부:

널리 퍼진 골절이 기록되고 초음파 매개변수 값 및 인체 측정 정보를 포함한 모든 관련 변수를 사용하여 부분 최소 제곱 판별 분석(PLS-DA)을 수행한 다음 몬테카를로 접근법을 사용하여 하위 창 순열 분석을 수행합니다. 다음 단계에서는 통계적으로 유의미한 판별력을 갖는 변수만 사용하며 PLS-DA 분석을 사용하여 새로운 골절 판별 모델을 생성합니다. 이후 ROC(Receiver Operating Characteristics) 분석을 통해 모델의 성능을 조사한다. 보다 정확하게는 로지스틱 판별 분석을 수행합니다. AUC(곡선 아래 면적) 값과 해당 신뢰 구간은 각 모델의 ROC 곡선에서 계산됩니다. 모델의 내부 검증은 교차 검증과 부트스트랩 분석을 사용하여 수행됩니다. 승산비는 최종 복합 POROUS-Score(Prev)(내부적으로 검증된 모델에서 생성됨)와 DXA T-Score 모두에 대해 결정됩니다. 표준화된 승산비(sOR), 즉 각 점수의 표준 편차 감소당 상대 골절 위험의 배수 증가가 계산됩니다. 만연한 골절에 대한 POROUS 모델의 식별 능력은 수정된 SOR의 90% 신뢰 구간의 하한이 1보다 높은 경우에 입증됩니다.

2부:

사고 골절이 기록되고 초음파 매개변수 값 및 인체 측정 정보를 포함한 모든 관련 변수를 사용하여 PLSDA를 수행한 다음 Monte-Carlo 접근 방식을 사용하여 하위 창 순열 분석을 수행합니다. 다음 단계에서는 통계적으로 유의미한 예측력을 갖는 변수만 사용되며, 여기서 다변량 Cox 비례 위험 모델이 수행되어 위험 비율(HR)을 계산합니다. 그런 다음 ROC 분석을 사용하여 모델 성능을 조사합니다. 모델의 내부 검증은 교차 검증과 부트스트랩 분석을 실행하여 수행됩니다. 표준화된 상대 위험(sRR), 즉 각 점수의 표준 편차 감소당 상대 골절 위험의 배수 증가가 계산됩니다. sRR은 최종 복합 POROUS-Score(내부적으로 검증된 모델에서 생성됨)와 DXA T-Score에 대해 결정됩니다. 사고 골절에 대한 POROUS 모델의 예측 능력은 수정된 sRR의 90% 신뢰 구간 하한이 1보다 높은 경우에 입증됩니다.

임상 절차:

조사 중에 다음과 같은 임상 절차가 수행됩니다.

상영

• 사전 동의
• 포함/제외 기준
• DVO 위험 계산 방식의 수정된 버전에 따라 고관절 및 척추 골절에 대한 개별 위험 계산(DXA 기반 BMD 측정 및 T-Score 제외)
• 해당 연령-성별 위험 그룹에 등록합니다.

기준선(2차 방문, 스크리닝 후 0~14일)

• 중앙 전내측 경골 부위에서 POROUS R3C 초음파 장치를 사용한 스캐닝
• DXA(요추 및 근위 대퇴골의 aBMD)로 스캔합니다.
• DXA 기반 VFA를 포함한 골절 기록. 또는 VFA를 사용할 수 없는 경우 VFA를 투영 방사선 촬영으로 대체할 수 있습니다.
• 임상 위험 지표 평가(DVO 지침에 따름)
• 병용 약물 평가(남성의 경우 경구용 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, 아로마타제 억제제, 호르몬 절제 요법/항안드로겐뿐만 아니라 항골다공증 약물의 시작).
• 부작용 기록.

추적 기간 중간 방문(전화 조사) - 6개월, 12일, 18일, 24일, 30일 ± 14일에 3~7차 방문

• 사고 골절 평가(의료 문서 요청을 통해 검증 - X-ray 이미지, 의사 소견)
• 병용 약물 평가
• 부작용 기록

조기 종료(ET) 방문/전화 설문조사 조기 종료(즉, EoS 방문을 받기 전) 참가자에게는 다음을 포함한 ET 임상 방문이 제공됩니다.

• VFA(또는 VFA를 사용할 수 없는 경우 각각 척추의 투영 방사선 촬영)
• 마지막 방문/전화 조사 이후 골절 사고 기록
• 병용 약물 평가(위 참조)
• 부작용 기록. (또는 마지막 DXA/VFA 이후 시간 간격이 6개월 미만이거나 참가자가 임상 방문을 할 수 없는 경우 방문은 전화 설문조사로 수행될 수 있습니다.)

EoS 방문 - 36개월 ± 14일에 8차 방문

• 중앙 전내측 경골 부위에서 POROUS R3C 초음파 장치를 사용한 스캐닝
• DXA(요추 및 근위 대퇴골의 aBMD)로 스캔합니다.
• VFA(또는 척추의 투영 방사선 촬영)를 포함한 사고 골절 평가
• DVO 지침에 따른 골절 위험 요소/지표 재평가 및 고관절 및 척추 골절 위험 재계산
• 병용 약물 평가
• 부작용 기록.

하위그룹 분석:

분석을 위한 일반 하위 그룹은 연령, 성별, 위험(고관절 및 척추 골절의 경우)을 기준으로 정의됩니다. 계층화 그룹은 위에 포함된 "조사에 포함될 참가자 수" 표에 표시됩니다. 또한, 파트 2의 탐색적 종말점에 설명된 대로 치료 효과를 모니터링하기 위해 하위그룹 분석이 수행됩니다.