Klinisch onderzoek om het risico op botfracturen te voorspellen met het POREUZE echografieapparaat (POROUS-preFX)

Achtergrond en doel:

Momenteel worden het risico op osteoporose en fracturen indirect geëvalueerd via de beoordeling van risicofactoren en het meten van de botmineraaldichtheid (BMD). Hoewel BMD momenteel de belangrijkste indicator is voor osteoporose-geassocieerde botfracturen, komen de meeste van deze fracturen voor bij personen die geen pathologisch verminderde BMD-waarde vertonen. Daarom is osteoporose een van de vaakst ondergediagnosticeerde veelvoorkomende ziekten. Gevestigde richtlijnen voor de diagnose van osteoporose bevelen de beoordeling van fractuurrisicofactoren en de T-Score aan, die is afgeleid van de meting van de minerale botdichtheid (aBMD) door middel van DXA op belangrijke fractuurlocaties, dat wil zeggen de wervelkolom en het proximale femur. DXA wordt beschouwd als de gevestigde methodologie van de "gouden standaard" om aBMD voor diagnostische doeleinden te bepalen. Epidemiologische gegevens benadrukken de urgentie van het ontwikkelen van diagnostische hulpmiddelen die de voorspelling van het fractuurrisico kunnen verbeteren, zodat patiënten kunnen worden behandeld met de juiste anti-osteoporotische therapieën. De huidige richtlijnen voor diagnose en behandeling leiden tot behandelingslacunes. Er wordt geschat dat ten minste 80% van de mannen en 77% van de vrouwen die baat zouden hebben bij een behandeling tegen osteoporose in Duitsland niet worden gediagnosticeerd of behandeld.

Apparaatbeschrijving:

Het POROUS R3C-echografieapparaat maakt een niet-invasieve, niet-ioniserende kwantitatieve detectie van microstructurele botveranderingen mogelijk. In tegenstelling tot een diagnose gebaseerd op een combinatie van klinische risicofactoren en een relatieve afname van de BMD, maakt het nieuwe apparaat het mogelijk pathologische veranderingen in de botmicrostructuur op een eerder tijdstip te detecteren en dergelijke veranderingen op een longitudinale manier te volgen. In de loop van dit klinische onderzoek zullen gegevens worden verzameld om relevante op echografie gebaseerde fysieke biomarkers vast te stellen voor de voorspelling van het fractuurrisico.

Studieontwerp:

Dit is een single-cohort, multicenter, prospectief, op leeftijd en geslacht gestratificeerd onderzoek bij deelnemers > 55 jaar. In deze studie zullen basisgegevens worden verzameld om een ​​gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico vast te stellen met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat en de prestaties ervan bij het voorspellen van fractuurrisico te testen. Verder zullen de prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat bij de analyse van corticale boteigenschappen en het onderscheiden van voorkomende fracturen worden beoordeeld. Deelnemers worden in verschillende groepen ingedeeld op basis van hun leeftijd (bestaande uit perioden van vijf jaar), geslacht (mannen en vrouwen) en risicostatus voor heup- en wervelfracturen (d.w.z. hoog risico van ≥ 2 maal en laag risico van < 2 maal verhoogd risico vergeleken met de algemene bevolking van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht).

Er zijn per deelnemer twee metingen gepland met elk apparaat: onderzoeksapparaat (POROUS R3C-echografieapparaat ter hoogte van de tibia in de middenschacht) en een comparator (DXA van de lumbale wervelkolom en het proximale femur):

• Meting 1: Bij basislijn
• Meting 2: Tijdens het Einde-Studiebezoek (EoS).

Studie deel 1:

In deel 1 zal informatie over voorkomende fracturen worden gebruikt om een ​​gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico vast te stellen met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat. Met andere woorden, deel 1 heeft tot doel de discriminerende prestaties en een gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico vast te stellen op basis van voorkomende fracturen. Bovendien zullen de onderscheidende prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat en de zorgstandaard DXA worden vergeleken op basis van voorkomende fracturen.

Studie deel 2:

In deel 2 zal informatie over incidente fracturen worden gebruikt om een ​​gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico vast te stellen met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat. Het zal worden ontwikkeld om de voorspellende prestaties van het afgeleide fractuurrisico aan te tonen. Met andere woorden, deel 2 heeft tot doel een gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico vast te stellen op basis van incidentele fracturen. Bovendien zullen de voorspellende prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat en de zorgstandaard DXA worden vergeleken op basis van incidentele fracturen.

De verzameling gegevens verkregen door DXA en het POROUS R3C-apparaat tijdens het EoS-bezoek wordt gebruikt om veranderingen in de botstatus te monitoren in vergelijking met de respectievelijke gegevens verkregen bij Baseline. Er worden echter alleen meetgegevens verkregen door het POROUS R3C-apparaat bij baseline gebruikt om het POROUS-Score-model en de gestandaardiseerde gradiënt van het fractuurrisico (voor deel 1 en deel 2) te ontwikkelen.

Primaire doelstellingen:

• Deel 1 - Het vaststellen van een gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat op basis van voorkomende fracturen.
• Deel 2 - Een gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van fractuurrisico vaststellen met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat op basis van incidentele fracturen en de voorspellende prestaties van het afgeleide fractuurrisico aantonen.

Secundaire doelstellingen:

• Deel 1 - Vergelijking van de onderscheidende prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat en de zorgstandaard DXA op basis van voorkomende fracturen.
• Deel 2 - Beoordelen van de veiligheid van het POROUS R3C-echografieapparaat door het monitoren van bijwerkingen die gevolgen hebben voor deelnemers of beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die het apparaat gebruiken.
• Deel 2 - Vergelijk de voorspellende prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat en de zorgstandaard DXA op basis van incidentele fracturen.

Verkennende doelstellingen:

• Deel 1 - Beoordelen van de associatie van verschillende ultrasone parameters gemeten door het POROUS R3C echoapparaat met specifieke klinische risicofactoren/indicatoren voor wervel- en heupfracturen (zoals uiteengezet door de DVO) en voorkomende fracturen.
• Deel 1 - Het aantonen van de onderscheidende prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat op basis van subgroepen van voorkomende fracturen, bijvoorbeeld heup-, wervel- en ernstige osteoporotische fracturen.
• Deel 1 - Referentiegegevens vaststellen voor het ontwikkelen van voor leeftijd aangepaste POROUS Z-scores met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat op basis van voorkomende fracturen.
• Deel 2 - Beoordelen van de associatie van verschillende ultrasone parameters gemeten door het POROUS R3C echoapparaat met specifieke klinische risicofactoren/indicatoren voor wervel- en heupfracturen (zoals uiteengezet door de DVO) en incidentele fracturen.
• Deel 2 - De voorspellende prestaties van het POROUS R3C-echografieapparaat aantonen op basis van subgroepen van incidentele fracturen, bijvoorbeeld heup-, wervel- en ernstige osteoporotische fracturen.
• Deel 2 - Referentiegegevens vaststellen voor het ontwikkelen van voor leeftijd aangepaste POROUS Z-scores met behulp van het POROUS R3C-echografieapparaat op basis van incidentele fracturen.
• Deel 2 - Het behandeleffect van anti-osteoporotische medicatie onderzoeken
• Deel 2 - Het behandeleffect onderzoeken van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het botmetabolisme beïnvloeden.

Deelnemers:

In totaal zullen 1.600 vrouwelijke en mannelijke deelnemers (> 55 jaar) in het onderzoek worden betrokken. Het is de bedoeling dat deze populatie 1.120 deelnemers zal omvatten met een ≥ tweevoudig verhoogd voor leeftijd en geslacht gecorrigeerd risico op heup- en wervelfracturen, en 480 deelnemers met een < tweevoudig verhoogd voor leeftijd en geslacht gecorrigeerd risico op heup- en wervelfracturen.

Stratificatie van deelnemers, fractuurrisico < 2 maal verhoogd risico:

• Leeftijdsgroep 56-60, mannen/vrouwen = 40 per groep, totaal = 80.
• Leeftijdsgroep 61-65, mannen/vrouwen = 40 per groep, totaal = 80.
• Leeftijdsgroep 66-70, mannen/vrouwen = 40 per groep, totaal = 80.
• Leeftijdsgroep 71-75, mannen/vrouwen = 40 per groep, totaal = 80.
• Leeftijdsgroep 76-80, mannen/vrouwen = 40 per groep, totaal = 80.
• Leeftijdsgroep 81-85, mannen/vrouwen = 40 per groep, totaal = 80.

Stratificatie van deelnemers, fractuurrisico ≥ 2 maal verhoogd risico:

• Leeftijdsgroep 66-70, vrouwen = 100 per groep.
• Leeftijdsgroep 71-75, mannen = 100 per groep, vrouwen = 160 per groep, totaal = 260.
• Leeftijdsgroep 76-80, mannen/vrouwen = 180 per groep, totaal = 360.
• Leeftijdsgroep 81-85, mannen/vrouwen = 200 per groep, totaal = 400.

Het verwachte aantal incidentele fracturen* ~140 (na 24 maanden), ~210 (na 36 maanden).

*Het veronderstelde aantal fracturen per analysegroep (DXA en POROUS R3C) op respectievelijk maand 24 en maand 36 is gebaseerd op op leeftijd en geslacht afgestemde incidentiecijfers voor fracturen (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), verder bijgewerkt door gegevens over de incidentie van wervelfracturen (Fink et al., JBMR, 2005).

Risicoberekening voor heup- en wervelfracturen:

Bij screening zal de beoordeling van klinische risicofactoren en de toepassing van een risicoberekeningsschema zoals uiteengezet in de Dachverband Osteologie (DVO, drienationale overkoepelende vereniging van Duitse, Oostenrijkse en Zwitserse medische en wetenschappelijke beroepsverenigingen op het gebied van botziekten) de osteoporoserichtlijn volgen. bepalen of een deelnemer een verhoogd risico loopt (≥ tweemaal vergeleken met de algemene bevolking van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht) op heup- en wervelfracturen. Houd er rekening mee dat de berekening van het relevante risico, zoals uitgevoerd in dit onderzoek, geen op DXA gebaseerde BMD-metingen en T-scores omvat. Tijdens de screening wordt geen DXA BMD-meting of op DXA gebaseerde beoordeling van wervelfracturen (VFA) uitgevoerd. Opmerkelijk is dat op DXA gebaseerde BMD-meetresultaten en T-scores zullen worden opgenomen in de verschillende analyses van de eindpunten van het onderzoek, maar niet voor de risicoberekening bij screening zoals hierboven beschreven. Gescreende en in aanmerking komende personen worden in het onderzoek opgenomen totdat de noodzakelijke steekproefomvang voor zijn/haar corresponderende groep (op basis van leeftijd, geslacht en risicostatus) is bereikt (zie onderstaande tabel). Om overwerving te voorkomen, zullen er, zodra de noodzakelijke steekproefomvang voor één groep is bereikt, geen verdere personen met een overeenkomende leeftijdscategorie, geslacht en risicostatus in het onderzoek worden opgenomen.

Duur van de studie:

Het geplande totale klinische onderzoek zal naar verwachting 48 maanden in beslag nemen, inclusief een inschrijvingsperiode van ongeveer 12 maanden en een klinische onderzoeksperiode van 36 maanden. Per deelnemer bedraagt ​​de totale duur van deelname aan het onderzoek 36 maanden. 20 maanden (+/-1 maand) nadat de eerste deelnemer in het onderzoek is opgenomen, is een controlepuntbeoordeling gepland van het aantal tot nu toe geregistreerde breukgebeurtenissen. Het doel is om te beoordelen of het aantal fracturen dat naar verwachting zal worden bereikt nadat elke deelnemer gedurende 24 maanden is gevolgd, voldoende zou zijn voor een test van het primaire eindpunt met voldoende statistische kracht. Als dit het geval is, wordt de periode van het klinische onderzoek verkort tot 24 maanden (dienovereenkomstig wordt de totale duur verkort tot 36 maanden). Als bij de checkpointbeoordeling het aantal fracturen onvoldoende is, blijft de follow-upperiode zoals gepland en zal het EoS-bezoek plaatsvinden na 36 maanden, wat neerkomt op de oorspronkelijk geplande totale duur van 48 maanden.

Duur van deelname:

De totale duur van deelname aan het onderzoek zal per deelnemer 36 maanden in beslag nemen, met de mogelijkheid om deze in te korten tot een onderzoeksperiode van 24 maanden op basis van de resultaten van een controlepuntbeoordeling van gemelde fracturen gepland op maand 20 (+/-1 maand) .

Voorspelmodel voor breukrisico:

De diagnostische waarde van fysieke biomarkers, die zijn afgeleid van baselinemetingen met het POROUS R3C-echografieapparaat, zal worden beoordeeld, en geselecteerde fysieke biomarkers zullen worden geïntegreerd in een model, resulterend in een samengestelde POROUS-Score, voor het voorspellen van het fractuurrisico. In deel 1 zal het model worden ontwikkeld op basis van gegevens over voorkomende fracturen, terwijl in deel 2 het model zal worden ontwikkeld op basis van gegevens over incidentele fracturen. De resulterende POROUS-Scores zijn daarom verschillend in Deel 1 en Deel 2. In Deel 1 wordt dit POROUS-Score(Prev) genoemd, terwijl dit in Deel 2 POROUS-Score wordt genoemd. Daarnaast zullen antropometrische gegevens (leeftijd, geslacht en BMI) worden geëvalueerd en geselecteerd om voorspellende kracht aan het voorspellingsmodel toe te voegen.

Deel 1:

Veel voorkomende fracturen zullen worden geregistreerd en alle relevante variabelen, inclusief ultrasone parameterwaarden en antropometrische informatie, zullen worden gebruikt om gedeeltelijke kleinste kwadraten-discriminantanalyse (PLS-DA) uit te voeren, gevolgd door subvenster-permutatieanalyse met behulp van een Monte-Carlo-benadering. Alleen variabelen met een statistisch significant onderscheidend vermogen zullen worden gebruikt in de volgende stap, waarbij een nieuw breukdiscriminatiemodel zal worden gecreëerd met behulp van PLS-DA-analyse. Daarna zullen de prestaties van het model worden onderzocht met behulp van Receiver Operating Characteristics (ROC)-analyse. Meer specifiek zal een logistieke discriminantanalyse worden uitgevoerd. De waarden van het gebied onder de curve (AUC) en hun betrouwbaarheidsintervallen worden voor elk model berekend op basis van ROC-curven. Interne validatie van het model zal worden uitgevoerd door middel van kruisvalidatie gevolgd door bootstrap-analyse. Odds-ratio's worden bepaald voor zowel de uiteindelijke samengestelde POROUS-Score (Prev) (gegenereerd op basis van het intern gevalideerde model) als de DXA T-Score. Er zullen gestandaardiseerde odds ratio's (sOR) worden berekend, d.w.z. de maal-toename van het relatieve fractuurrisico per standaardafwijkingsafname van de respectieve score. Het onderscheidend vermogen van het POROUS-model voor voorkomende fracturen wordt aangetoond als de ondergrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de gecorrigeerde sOR hoger is dan 1.

Deel 2:

Incidentele fracturen zullen worden geregistreerd en alle relevante variabelen, inclusief ultrasone parameterwaarden en antropometrische informatie, zullen worden gebruikt om PLSDA uit te voeren, gevolgd door sub-vensterpermutatieanalyse met behulp van een Monte-Carlo-benadering. Alleen variabelen met een statistisch significant voorspellend vermogen zullen worden gebruikt in de volgende stap, waarbij een multivariate Cox-proportioneel Hazard-model zal worden uitgevoerd om de risicoratio (HR) te berekenen. Vervolgens zullen de modelprestaties worden onderzocht met behulp van ROC-analyse. Interne validatie van het model zal plaatsvinden door kruisvalidatie uit te voeren, gevolgd door Bootstrap-analyse. Het gestandaardiseerde relatieve risico (sRR) zal worden berekend, d.w.z. de maalvoudige toename van het relatieve fractuurrisico per standaardafwijkingsafname van de respectieve score. De sRR zal worden bepaald voor zowel de uiteindelijke samengestelde POROUS-Score (gegenereerd op basis van het intern gevalideerde model) als de DXA T-Score. Het voorspellend vermogen van het POROUS model voor incidente fracturen wordt aangetoond als de ondergrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval van de gecorrigeerde sRR hoger is dan 1.

Klinische procedures:

Tijdens het onderzoek worden de volgende klinische procedures uitgevoerd:

Screening

• Geïnformeerde toestemming
• Opname-/uitsluitingscriteria
• Berekening van het individuele risico op heup- en wervelfracturen volgens de aangepaste versie van het DVO-risicoberekeningsschema (exclusief op DXA gebaseerde BMD-meting en T-Score)
• Inschrijving in de overeenkomstige leeftijds-geslachtsrisicogroep.

Basislijn (bezoek 2, 0-14 dagen na screening)

• Scannen met het POROUS R3C-echografieapparaat in het centrale anteromediale tibiagebied
• Scannen met DXA (aBMD van de lumbale wervelkolom en het proximale femur).
• Breukanamnese, inclusief op DXA gebaseerde VFA. Als alternatief kan VFA worden vervangen door projectieradiografie als VFA niet beschikbaar is.
• Beoordeling van klinische risico-indicatoren (volgens DVO-richtlijn)
• Beoordeling van gelijktijdige medicatie (starten van anti-osteoporotische medicatie en orale glucocorticoïden, protonpompremmers, aromataseremmers, hormoonablatietherapie/antiandrogenen bij mannen).
• Registratie van bijwerkingen.

Follow-upperiode Tussentijdse bezoeken (telefonische enquête) - Bezoeken 3-7 op maand 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 dagen

• Beoordeling van incidentele fracturen (te valideren door het opvragen van medische documenten - röntgenfoto's, bevindingen van de arts)
• Gelijktijdige medicatiebeoordeling
• Registratie van bijwerkingen

Bezoek voor vroegtijdige beëindiging (ET)/telefonische enquête Deelnemers die zich vroegtijdig terugtrekken (d.w.z. voordat ze het EoS-bezoek ondergaan) krijgen een klinisch ET-bezoek aangeboden, inclusief

• VFA (respectievelijk projectieradiografie van de wervelkolom, als VFA niet beschikbaar is)
• Anamnese van incidentele fracturen sinds het laatste bezoek/telefonische enquête
• Gelijktijdige medicatiebeoordeling (zie hierboven)
• Registratie van bijwerkingen. (Als alternatief kan het bezoek worden uitgevoerd als een telefonische enquête als het tijdsverschil sinds de laatste DXA/VFA < 6 maanden bedraagt ​​of als de deelnemer niet beschikbaar is voor een klinisch bezoek).

EoS-bezoek - Bezoek 8 in maand 36 ± 14 dagen

• Scannen met het POROUS R3C-echografieapparaat in het centrale anteromediale tibiagebied
• Scannen met DXA (aBMD van de lumbale wervelkolom en het proximale femur).
• Beoordeling van incidentele fracturen inclusief VFA (of projectieradiografie van de wervelkolom)
• Herbeoordeling van fractuurrisicofactoren/indicatoren volgens de DVO-richtlijn en herberekening van het risico op heup- en wervelfracturen
• Gelijktijdige medicatiebeoordeling
• Registratie van bijwerkingen.

Subgroepanalyse:

Algemene subgroepen voor analyses worden gedefinieerd op basis van leeftijd, geslacht en risico (voor heup- en wervelfracturen). Stratificatiegroepen worden weergegeven in de tabel 'Aantal deelnemers dat moet worden opgenomen in het onderzoek' hierboven. Daarnaast worden subgroepanalyses uitgevoerd om de behandeleffecten te monitoren, zoals beschreven in het verkennende eindpunt van Deel 2.