Estudo clínico para prever o risco de fraturas ósseas com o dispositivo de ultrassom POROSO (POROUS-preFX)

Antecedentes e propósito:

Atualmente, o risco de osteoporose e fraturas é avaliado indiretamente através da avaliação de fatores de risco e da medição da densidade mineral óssea (DMO). Embora a DMO seja atualmente o indicador mais importante para fraturas ósseas associadas à osteoporose, a maioria dessas fraturas ocorre em pessoas que não apresentam valor de DMO patologicamente reduzido. Portanto, a osteoporose é uma das doenças comuns mais frequentemente subdiagnosticadas. As diretrizes estabelecidas para o diagnóstico da osteoporose recomendam a avaliação dos fatores de risco de fratura e o T-Score, que é derivado da medição da densidade mineral óssea areal (DMOa) por meio de DXA nos principais locais de fratura, ou seja, coluna vertebral e fêmur proximal. DXA é considerada a metodologia bem estabelecida "padrão ouro" para determinar DMO para fins de diagnóstico. Os dados epidemiológicos enfatizam a urgência do desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico que possam melhorar a previsão do risco de fraturas, para que os pacientes possam ser tratados com terapias anti-osteoporóticas apropriadas. As diretrizes atuais para diagnóstico e tratamento levam a lacunas no tratamento. Estima-se que pelo menos 80% dos homens e 77% das mulheres que beneficiariam do tratamento da osteoporose não são diagnosticados nem tratados na Alemanha.

Descrição do dispositivo:

O aparelho de ultrassom POROUS R3C permite uma detecção quantitativa não invasiva e não ionizante de alterações ósseas microestruturais. Ao contrário do diagnóstico baseado numa combinação de factores de risco clínicos e numa diminuição relativa da DMO, o novo dispositivo permite detectar alterações patológicas da microestrutura óssea num momento anterior, bem como monitorizar essas alterações de forma longitudinal. No decorrer desta investigação clínica, serão coletados dados para estabelecer biomarcadores físicos relevantes baseados em ultrassom para a previsão do risco de fratura.

Desenho do estudo:

Este é um estudo de coorte única, multicêntrico, prospectivo, estratificado por idade e sexo em participantes com mais de 55 anos de idade. Neste estudo, os dados de linha de base serão coletados para estabelecer um gradiente padronizado corrigido de risco de fratura usando o dispositivo de ultrassom POROUS R3C e testar seu desempenho na previsão do risco de fratura. Além disso, será avaliado o desempenho do aparelho de ultrassom POROUS R3C na análise das propriedades do osso cortical e na discriminação de fraturas prevalentes. Os participantes serão inscritos em diferentes grupos com base na idade (consistindo em faixas de cinco anos), sexo (homens e mulheres) e status de risco para fraturas de quadril e vertebrais (ou seja, alto risco de ≥ 2 vezes e baixo risco de < Risco 2 vezes maior em comparação com a população geral da mesma idade e sexo).

Duas medições com cada dispositivo: dispositivo investigacional (dispositivo de ultrassom POROUS R3C no eixo médio da tíbia) e comparador (DXA da coluna lombar e fêmur proximal), estão agendadas por participante:

• Medição 1: Na linha de base
• Medição 2: Na visita de final de estudo (EoS).

Estudo Parte 1:

Na Parte 1, informações sobre fraturas prevalentes serão usadas para estabelecer um gradiente padronizado corrigido de risco de fratura usando o dispositivo de ultrassom POROUS R3C. Em outras palavras, a Parte 1 visa estabelecer o desempenho discriminativo e um gradiente padronizado de risco de fratura com base nas fraturas prevalentes. Além disso, o desempenho discriminativo do dispositivo de ultrassom POROUS R3C e do DXA padrão será comparado com base nas fraturas prevalentes.

Parte 2 do estudo:

Na Parte 2, as informações sobre fraturas incidentes serão usadas para estabelecer um gradiente padronizado corrigido de risco de fratura usando o dispositivo de ultrassom POROUS R3C. Será desenvolvido para demonstrar o desempenho preditivo do risco de fratura derivado. Em outras palavras, a Parte 2 visa estabelecer um gradiente padronizado de risco de fratura com base nas fraturas incidentes. Além disso, o desempenho preditivo do dispositivo de ultrassom POROUS R3C e do DXA padrão será comparado com base nas fraturas incidentes.

A coleta de dados obtidos por DXA e pelo dispositivo POROUS R3C na visita EoS é usada para monitorar alterações no estado ósseo em comparação com os respectivos dados obtidos na linha de base. No entanto, apenas os dados de medição obtidos pelo dispositivo POROUS R3C na linha de base são usados ​​para desenvolver o modelo POROUS-Score e o gradiente padronizado de risco de fratura (para a Parte 1 e a Parte 2).

Objetivos primários:

• Parte 1 - Estabelecer um gradiente padronizado corrigido de risco de fratura usando o aparelho de ultrassom POROUS R3C com base nas fraturas prevalentes.
• Parte 2 - Estabelecer um gradiente padronizado corrigido de risco de fratura usando o aparelho de ultrassom POROUS R3C com base em fraturas incidentes e demonstrar o desempenho preditivo do risco de fratura derivado.

Objetivos secundários:

• Parte 1 - Comparar o desempenho discriminativo do dispositivo de ultrassom POROUS R3C e DXA padrão com base em fraturas prevalentes.
• Parte 2 - Avaliar a segurança do aparelho de ultrassom POROUS R3C monitorando eventos adversos que afetam os participantes ou os profissionais de saúde que utilizam o aparelho.
• Parte 2 - Comparar o desempenho preditivo do dispositivo de ultrassom POROUS R3C e DXA padrão com base em fraturas incidentes.

Objetivos exploratórios:

• Parte 1 - Avaliar a associação de vários parâmetros de ultrassom medidos pelo aparelho de ultrassom POROUS R3C com fatores/indicadores de risco clínicos específicos para fraturas vertebrais e de quadril (conforme descrito pelo DVO) e fraturas prevalentes.
• Parte 1 - Demonstrar o desempenho discriminativo do aparelho de ultrassom POROUS R3C com base em subgrupos de fraturas prevalentes, por exemplo, fraturas de quadril, vertebrais e osteoporóticas maiores.
• Parte 1 - Estabelecer dados de referência para o desenvolvimento de escores Z POROUS ajustados por idade usando o dispositivo de ultrassom POROUS R3C com base em fraturas prevalentes.
• Parte 2 - Avaliar a associação de vários parâmetros de ultrassom medidos pelo aparelho de ultrassom POROUS R3C com fatores/indicadores de risco clínicos específicos para fraturas vertebrais e de quadril (conforme descrito pelo DVO) e fraturas incidentes.
• Parte 2 - Demonstrar o desempenho preditivo do dispositivo de ultrassom POROUS R3C com base em subgrupos de fraturas incidentes, por exemplo, fraturas de quadril, vertebrais e osteoporóticas maiores.
• Parte 2 - Estabelecer dados de referência para o desenvolvimento de escores Z POROUS ajustados por idade usando o dispositivo de ultrassom POROUS R3C com base em fraturas incidentes.
• Parte 2 - Explorar o efeito do tratamento da medicação anti-osteoporótica
• Parte 2 - Explorar o efeito do tratamento de medicamentos conhecidos por influenciar o metabolismo ósseo.

Participantes:

Um total de 1.600 participantes do sexo feminino e masculino (> 55 anos de idade) serão incluídos na investigação. Esta população está planejada para incluir 1.120 participantes com risco ≥ 2 vezes maior, ajustado por idade e sexo, de fraturas de quadril e vertebrais e 480 participantes com risco < 2 vezes maior, ajustado por idade e sexo, de fraturas de quadril e vertebrais.

Estratificação dos participantes, risco de fratura < risco aumentado 2 vezes:

• Faixa etária 56-60, homens/mulheres = 40 por grupo, total = 80.
• Faixa etária 61-65, homens/mulheres = 40 por grupo, total = 80.
• Faixa etária 66-70, homens/mulheres = 40 por grupo, total = 80.
• Faixa etária 71-75, homens/mulheres = 40 por grupo, total = 80.
• Faixa etária 76-80, homens/mulheres = 40 por grupo, total = 80.
• Faixa etária 81-85, homens/mulheres = 40 por grupo, total = 80.

Estratificação dos participantes, risco de fratura ≥ risco aumentado em 2 vezes:

• Faixa etária 66-70, mulheres = 100 por grupo.
• Faixa etária 71-75, homens = 100 por grupo, mulheres = 160 por grupo, total = 260.
• Faixa etária 76-80, homens/mulheres = 180 por grupo, total = 360.
• Faixa etária 81-85, homens/mulheres = 200 por grupo, total = 400.

O número esperado de fraturas incidentes* ~140 (aos 24 meses), ~210 (aos 36 meses).

*O número assumido de fraturas por grupo de análise (DXA e POROUS R3C) no mês 24 e no mês 36, respectivamente, é baseado em taxas de incidência de fraturas correspondentes por idade e sexo (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), posteriormente atualizado por dados sobre a incidência de fraturas vertebrais (Fink et al., JBMR, 2005).

Cálculo de risco para fraturas de quadril e vertebrais:

Na triagem, a avaliação dos fatores de risco clínicos e a aplicação do esquema de cálculo de risco, conforme descrito na diretriz de osteoporose da Dachverband Osteologie (DVO, associação trinacional das sociedades médicas e científicas alemãs, austríacas e suíças no campo das doenças ósseas), serão determinar se um participante corre risco aumentado (≥ 2 vezes em comparação com a população geral da mesma idade e sexo) de fraturas de quadril e vertebrais. Observe que o cálculo do risco pertinente realizado neste estudo não inclui quaisquer medições de DMO e pontuações T baseadas em DXA. Nenhuma medição de DMO DXA ou avaliação de fratura vertebral baseada em DXA (VFA) será realizada na triagem. Digno de nota, os resultados da medição da DMO com base em DXA e os escores T serão incluídos nas diferentes análises dos desfechos do estudo, mas não para o cálculo de risco na triagem, conforme descrito acima. Indivíduos selecionados e elegíveis serão inscritos na investigação até que o tamanho da amostra necessário para seu grupo correspondente (com base na idade, sexo e status de risco) seja alcançado (ver tabela abaixo). Para evitar o recrutamento excessivo, uma vez atingido o tamanho da amostra necessário para um grupo, nenhum outro indivíduo com faixa etária, sexo e status de risco correspondentes será inscrito no estudo.

Duração do estudo:

Espera-se que a investigação clínica global planeada dure 48 meses, incluindo um período de inscrição de aproximadamente 12 meses e um período de investigação clínica de 36 meses. Por participante, o tempo total de participação na investigação será de 36 meses. 20 meses (+/- 1 mês) após o primeiro participante ter sido incluído na investigação, está planejada uma avaliação do número de eventos de fratura registrados até o momento. O objetivo é avaliar se o número de fraturas projetadas para serem alcançadas após cada participante ter sido acompanhado por 24 meses seria suficiente para um teste do endpoint primário com poder estatístico suficiente. Se for este o caso, o período de investigação clínica será reduzido para 24 meses (correspondentemente, a duração total será reduzida para 36 meses). Se, na avaliação do ponto de verificação, o número de fraturas for insuficiente, o período de acompanhamento permanecerá conforme planejado e a visita EoS ocorrerá aos 36 meses, totalizando a duração global originalmente planejada de 48 meses.

Duração da participação:

O tempo total de participação na investigação será de 36 meses por participante, com a opção de ser reduzido para um período de investigação de 24 meses com base nos resultados de uma avaliação de ponto de verificação de fraturas relatadas agendada para o mês 20 (+/- 1 mês) .

Modelo de previsão de risco de fratura:

O valor diagnóstico dos biomarcadores físicos, que são derivados de medições de linha de base com o dispositivo de ultrassom POROUS R3C, será avaliado, e biomarcadores físicos selecionados serão integrados em um modelo, resultando em um POROUS-Score composto, para previsão de risco de fratura. Na Parte 1, o modelo será desenvolvido utilizando dados sobre fraturas prevalentes, enquanto na Parte 2, o modelo será desenvolvido utilizando dados sobre fraturas incidentes. As pontuações POROUS resultantes são, portanto, diferentes na Parte 1 e na Parte 2. Na Parte 1, é denominada Pontuação POROUS (Prev), enquanto na Parte 2, é denominada Pontuação POROUS. Além disso, dados antropométricos (idade, sexo e IMC) serão avaliados e selecionados para agregar força preditiva ao modelo de predição.

Parte 1:

As fraturas prevalentes serão registradas e todas as variáveis ​​relevantes, incluindo valores de parâmetros de ultrassom e informações antropométricas, serão usadas para realizar mínimos quadrados parciais - análise discriminante (PLS-DA) seguida de análise de permutação de subjanelas usando uma abordagem de Monte-Carlo. Somente variáveis ​​que tenham poder discriminativo estatisticamente significativo serão utilizadas na próxima etapa, onde será criado um novo modelo de discriminação de fraturas utilizando análise PLS-DA. Posteriormente, o desempenho do modelo será investigado por meio da análise das características operacionais do receptor (ROC). Mais precisamente, será realizada análise discriminante logística. Os valores da área sob a curva (AUC) e seus intervalos de confiança serão calculados a partir das curvas ROC para cada modelo. A validação interna do modelo será realizada por meio de validação cruzada seguida de análise bootstrap. As razões de probabilidade serão determinadas tanto para o POROUS-Score (Prev) composto final (gerado a partir do modelo validado internamente) quanto para o DXA T-Score. Serão calculados odds ratios padronizados (sOR), ou seja, o aumento do risco relativo de fratura por diminuição do desvio padrão da respectiva pontuação. A capacidade discriminativa do modelo POROUS para fraturas prevalentes é demonstrada se o limite inferior do intervalo de confiança de 90% do sOR corrigido for superior a 1.

Parte 2:

As fraturas incidentes serão registradas e todas as variáveis ​​relevantes, incluindo valores de parâmetros de ultrassom e informações antropométricas, serão usadas para realizar PLSDA seguida de análise de permutação de subjanelas usando uma abordagem de Monte-Carlo. Somente variáveis ​​que possuem poder preditivo estatisticamente significativo serão utilizadas na próxima etapa, onde será realizado um modelo multivariado de Hazard Cox-proporcional para cálculo da razão de risco (HR). Em seguida, o desempenho do modelo será investigado por meio da análise ROC. A validação interna do modelo será feita executando validação cruzada seguida de análise Bootstrap. Será calculado o risco relativo padronizado (sRR), ou seja, o aumento do risco relativo de fratura por diminuição do desvio padrão da respectiva pontuação. O sRR será determinado tanto para o POROUS-Score composto final (gerado a partir do modelo validado internamente) quanto para o DXA T-Score. A capacidade preditiva do modelo POROUS para fraturas incidentes é demonstrada se o limite inferior do intervalo de confiança de 90% do sRR corrigido for superior a 1.

Procedimentos clínicos:

Os seguintes procedimentos clínicos são realizados durante a investigação:

Triagem

• Consentimento informado
• Critérios de inclusão/exclusão
• Cálculo do risco individual para fraturas de quadril e vertebrais de acordo com a versão modificada do esquema de cálculo de risco DVO (excluindo medição de DMO baseada em DXA e T-Score)
• Inscrição no grupo de risco idade-sexo correspondente.

Linha de base (visita 2, 0-14 dias após a triagem)

• Digitalização com aparelho de ultrassom POROUS R3C na região central anteromedial da tíbia
• Digitalização com DXA (aBMD da coluna lombar e fêmur proximal).
• Anamnese da fratura, incluindo VFA baseado em DXA. Alternativamente, a AGV pode ser substituída por radiografia de projeção se a AGV não estiver disponível.
• Avaliação de indicadores de risco clínico (conforme diretriz DVO)
• Avaliação de medicação concomitante (início de medicação anti-osteoporótica, bem como glicocorticóides orais, inibidores da bomba de prótons, inibidores da aromatase, terapia de ablação hormonal/antiandrógenos em homens).
• Registro de eventos adversos.

Período de acompanhamento Visitas intermediárias (pesquisa por telefone) - Visitas 3-7 no mês 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 dias

• Avaliação de fraturas incidentes (a ser validada mediante solicitação de documentos médicos - imagens de raios X, achados médicos)
• Avaliação de medicação concomitante
• Registro de eventos adversos

Consulta de término antecipado (ET)/pesquisa por telefone Os participantes que desistirem antecipadamente (ou seja, antes de se submeterem à visita EoS) receberão uma consulta clínica ET, incluindo

• VFA (ou radiografia de projeção da coluna vertebral, respectivamente, se VFA não estiver disponível)
• Anamnese das fraturas incidentes desde a última consulta/pesquisa telefônica
• Avaliação de medicação concomitante (ver acima)
• Registro de eventos adversos. (Como alternativa, a visita pode ser realizada como uma pesquisa telefônica se o intervalo de tempo desde o último DXA/VFA for <6 meses ou se o participante não estiver disponível para uma consulta clínica).

Visita EoS - Visita 8 no Mês 36 ± 14 dias

• Digitalização com aparelho de ultrassom POROUS R3C na região central anteromedial da tíbia
• Digitalização com DXA (aBMD da coluna lombar e fêmur proximal).
• Avaliação de fraturas incidentes, incluindo VFA (ou radiografia de projeção da coluna vertebral)
• Reavaliação dos fatores/indicadores de risco de fratura de acordo com as diretrizes do DVO e recálculo do risco de fraturas de quadril e vertebrais
• Avaliação de medicação concomitante
• Registro de eventos adversos.

Análise de subgrupo:

Os subgrupos gerais para análise são definidos com base na idade, sexo e risco (para fraturas de quadril e vertebrais). Os grupos de estratificação são apresentados na tabela “Número de participantes a serem incluídos na investigação” incluída acima. Além disso, são feitas análises de subgrupos para monitorar os efeitos do tratamento, conforme descrito no desfecho exploratório da Parte 2.