Klinisk studie for å forutsi risikoen for benbrudd med den porøse ultralydenheten (POROUS-preFX)

Bakgrunn og formål:

For tiden blir osteoporose og bruddrisiko indirekte evaluert via vurdering av risikofaktorer og måling av benmineraltetthet (BMD). Selv om BMD for tiden er den viktigste indikatoren for osteoporose-assosierte benbrudd, forekommer de fleste av disse bruddene hos personer som ikke viser patologisk redusert BMD-verdi. Derfor er osteoporose en av de hyppigst underdiagnostiserte folkesykdommene. Etablerte retningslinjer for diagnostisering av osteoporose anbefaler vurdering av risikofaktorer for frakturer og T-score, som er utledet fra måling av areal beinmineraltetthet (aBMD) ved hjelp av DXA ved store bruddsteder, dvs. ryggraden og proksimal femur. DXA blir sett på som "gullstandarden" veletablert metodikk for å bestemme aBMD for diagnostiske formål. Epidemiologiske data understreker at det haster med å utvikle diagnostiske verktøy som kan forbedre prediksjon av bruddrisiko, slik at pasienter kan behandles med passende anti-osteoporotiske terapier. Gjeldende retningslinjer for diagnose og behandling fører til behandlingshull. Det er anslått at minst 80 % av mennene og 77 % av kvinnene som ville ha nytte av osteoporosebehandling verken blir diagnostisert eller behandlet i Tyskland.

Enhetsbeskrivelse:

Den POROUS R3C ultralydenheten muliggjør en ikke-invasiv, ikke-ioniserende kvantitativ deteksjon av mikrostrukturelle beinforandringer. I motsetning til diagnose basert på en kombinasjon av kliniske risikofaktorer og en relativ reduksjon av BMD, muliggjør den nye enheten å oppdage patologiske endringer i beinmikrostruktur på et tidligere tidspunkt, samt overvåke slike endringer på en langsgående måte. I løpet av denne kliniske undersøkelsen vil det bli samlet inn data for å etablere relevante ultralydbaserte fysiske biomarkører for prediksjon av frakturrisiko.

Studiedesign:

Dette er en enkeltkohort, multisenter, prospektiv, alders- og kjønnsstratifisert studie med deltakere > 55 år. I denne studien vil baseline-data bli samlet inn for å etablere en korrigert standardisert gradient av frakturrisiko ved bruk av POROUS R3C ultralydapparatet og teste ytelsen til å forutsi frakturrisiko. Ytelsen til den POROUS R3C ultralydenheten i analysen av kortikale benegenskaper og diskriminering av utbredte frakturer vil bli vurdert. Deltakerne vil bli registrert i forskjellige grupper basert på deres alder (bestående av femårsbånd), kjønn (menn og kvinner) og risikostatus for hofte- og vertebrale frakturer (dvs. høy risiko for ≥ 2 ganger og lav risiko for < 2 ganger økt risiko sammenlignet med den generelle befolkningen av samme alder og kjønn).

To målinger med hver enhet: undersøkelsesenhet (POROUS R3C ultralydenhet ved midtskaftet tibia), og komparator (DXA av lumbalcolumna og proksimale femur), er planlagt per deltaker:

• Måling 1: Ved baseline
• Måling 2: Ved slutten av studiet (EoS) besøk.

Studie del 1:

I del 1 vil informasjon om utbredte frakturer bli brukt for å etablere en korrigert standardisert gradient av frakturrisiko ved bruk av POROUS R3C ultralydapparatet. Med andre ord, del 1 tar sikte på å etablere diskriminerende ytelse og en standardisert gradient av frakturrisiko basert på utbredte frakturer. I tillegg vil den diskriminerende ytelsen til POROUS R3C ultralydenheten og standard-of-care DXA sammenlignes basert på utbredte brudd.

Studie del 2:

I del 2 vil informasjon om hendende brudd bli brukt for å etablere en korrigert standardisert gradient av bruddrisiko ved bruk av POROUS R3C ultralydapparatet. Den vil bli utviklet for å demonstrere den prediktive ytelsen til den avledede frakturrisikoen. Del 2 har med andre ord som mål å etablere en standardisert gradient av bruddrisiko basert på hendelsesbrudd. I tillegg vil den prediktive ytelsen til POROUS R3C ultralydenheten og standard-of-care DXA sammenlignes basert på hendelsesbrudd.

Innsamlingen av data innhentet av DXA og POROUS R3C-enheten ved EoS-besøket brukes til å overvåke endringer i beintilstanden sammenlignet med de respektive dataene innhentet ved baseline. Imidlertid brukes kun måledata innhentet av POROUS R3C-enheten ved baseline for å utvikle POROUS-Score-modellen og den standardiserte gradienten for frakturrisiko (for del 1 og del 2).

Primære mål:

• Del 1 - Å etablere en korrigert standardisert gradient av frakturrisiko ved å bruke den POROUS R3C ultralydenheten basert på utbredte frakturer.
• Del 2 - Å etablere en korrigert standardisert gradient av bruddrisiko ved bruk av POROUS R3C ultralydenheten basert på hendelige brudd og for å demonstrere den prediktive ytelsen til den avledede bruddrisikoen.

Sekundære mål:

• Del 1 - For å sammenligne den diskriminerende ytelsen til POROUS R3C ultralydenheten og standard-of-care DXA basert på utbredte frakturer.
• Del 2 - For å vurdere sikkerheten til POROUS R3C ultralydenheten ved å overvåke uønskede hendelser som påvirker deltakere eller helsepersonell som bruker enheten.
• Del 2 - For å sammenligne den prediktive ytelsen til POROUS R3C ultralydenheten og standard-of-care DXA basert på hendelsesbrudd.

Utforskende mål:

• Del 1 - Å vurdere assosiasjonen mellom ulike ultralydparametre målt av den POROUS R3C ultralydenheten med spesifikke kliniske risikofaktorer/indikatorer for vertebrale og hoftebrudd (som skissert av DVO) og utbredte frakturer.
• Del 1 - Å demonstrere den diskriminerende ytelsen til den POROUS R3C ultralydenheten basert på undergrupper av utbredte frakturer, f.eks. hofte-, vertebrale og større osteoporotiske frakturer.
• Del 1 - Å etablere referansedata for utvikling av aldersjusterte POROUS Z-score ved bruk av POROUS R3C ultralydenheten basert på utbredte frakturer.
• Del 2 - Å vurdere assosiasjonen mellom ulike ultralydparametere målt av POROUS R3C ultralydapparatet med spesifikke kliniske risikofaktorer/indikatorer for vertebrale og hoftebrudd (som skissert av DVO) og hendelsesbrudd.
• Del 2 - For å demonstrere den prediktive ytelsen til den POROUS R3C ultralydenheten basert på undergrupper av hendende frakturer, for eksempel hofte-, vertebrale og større osteoporotiske frakturer.
• Del 2 - Å etablere referansedata for utvikling av aldersjusterte POROUS Z-score ved bruk av POROUS R3C ultralydenheten basert på hendende frakturer.
• Del 2 - Å utforske behandlingseffekten av anti-osteoporotiske medisiner
• Del 2 - Å utforske behandlingseffekten av legemidler som er kjent for å påvirke beinmetabolismen.

Deltakere:

Totalt 1600 kvinnelige og mannlige deltakere (> 55 år) vil bli inkludert i undersøkelsen. Denne populasjonen er planlagt å inkludere 1 120 deltakere med ≥ 2 ganger økt alders- og kjønnsjustert risiko for hofte- og vertebrale frakturer og 480 deltakere med < 2 ganger økt alders- og kjønnsjustert risiko for hofte- og vertebrale frakturer.

Stratifisering av deltakere, bruddrisiko < 2 ganger økt risiko:

• Aldersgruppe 56-60, menn/kvinner = 40 per gruppe, totalt = 80.
• Aldersgruppe 61-65, menn/kvinner = 40 per gruppe, totalt = 80.
• Aldersgruppe 66-70, menn/kvinner = 40 per gruppe, totalt = 80.
• Aldersgruppe 71-75, menn/kvinner = 40 per gruppe, totalt = 80.
• Aldersgruppe 76-80, menn/kvinner = 40 per gruppe, totalt = 80.
• Aldersgruppe 81-85, menn/kvinner = 40 per gruppe, totalt = 80.

Stratifisering av deltakere, bruddrisiko ≥ 2 ganger økt risiko:

• Aldersgruppe 66-70, kvinner = 100 per gruppe.
• Aldersgruppe 71-75, menn = 100 per gruppe, kvinner = 160 per gruppe, totalt = 260.
• Aldersgruppe 76-80, menn/kvinner = 180 per gruppe, totalt = 360.
• Aldersgruppe 81-85, menn/kvinner = 200 per gruppe, totalt = 400.

Forventet antall hendelsesbrudd* ~140 (ved 24 måneder), ~210 (ved 36 måneder).

*Antatt antall frakturer per analysegruppe (DXA og POROUS R3C) ved henholdsvis måned 24 og måned 36 er basert på alders- og kjønnsmatchede insidensrater for frakturer (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), videre oppdatert av data om forekomst av vertebrale frakturer (Fink et al., JBMR, 2005).

Risikoberegning for hofte- og vertebrale frakturer:

Ved screening, vurdering av kliniske risikofaktorer og anvendelse av risikoberegningsskjema som skissert i Dachverband Osteologie (DVO, tri-nasjonal paraplyforening av tyske, østerrikske og sveitsiske medisinske og vitenskapelige fagforeninger innen bensykdommer) vil osteoporoseretningslinjen avgjøre om en deltaker har økt risiko (≥ 2 ganger sammenlignet med den generelle befolkningen av samme alder og kjønn) for hofte- og vertebrale frakturer. Vær oppmerksom på at beregningen av den relevante risikoen som utført i denne studien ikke inkluderer noen DXA-baserte BMD-målinger og T-score. Ingen DXA BMD-måling eller DXA-basert vertebral frakturvurdering (VFA) vil bli utført ved screening. Det er verdt å merke seg at DXA-baserte BMD-målingsresultater og T-score vil bli inkludert i de forskjellige analysene av studiens endepunkt, men ikke for risikoberegningen ved screening som beskrevet ovenfor. Undersøkte og kvalifiserte individer vil bli registrert i undersøkelsen inntil nødvendig utvalgsstørrelse for hans/hennes tilsvarende gruppe (basert på alder, kjønn og risikostatus) er nådd (se tabell nedenfor). For å unngå overrekruttering, når den nødvendige utvalgsstørrelsen for én gruppe er nådd, vil ingen flere personer med samsvarende aldersgruppe, kjønn og risikostatus bli registrert i studien.

Studiets varighet:

Den planlagte overordnede kliniske undersøkelsen forventes å ta 48 måneder, inkludert en registreringsperiode på omtrent 12 måneder og en klinisk undersøkelsesperiode på 36 måneder. Per deltaker vil den totale tiden for deltakelse i undersøkelsen ta 36 måneder. 20 måneder (+/-1 måned) etter at første deltaker er inkludert i undersøkelsen, planlegges en sjekkpunktvurdering av antall bruddhendelser så langt registrert. Målet er å vurdere om antallet brudd som forventes nådd etter at hver deltaker vil ha blitt fulgt opp i 24 måneder vil være tilstrekkelig for en test av det primære endepunktet med tilstrekkelig statistisk kraft. Hvis dette er tilfelle, vil den kliniske undersøkelsesperioden bli forkortet til 24 måneder (tilsvarende vil den totale varigheten bli forkortet til 36 måneder). Dersom antallet brudd ved sjekkpunktvurderingen ikke er tilstrekkelig, vil oppfølgingsperioden forbli som planlagt og EoS-besøket vil finne sted ved 36 måneder, tilsvarende den opprinnelig planlagte totale varigheten på 48 måneder.

Varighet av deltakelse:

Den totale tiden for deltakelse i undersøkelsen vil ta 36 måneder per deltaker, med mulighet for å bli forkortet til en undersøkelsesperiode på 24 måneder basert på resultatene av en sjekkpunktvurdering av rapporterte brudd planlagt til måned 20 (+/-1 måned) .

Forutsigelsesmodell for bruddrisiko:

Den diagnostiske verdien av fysiske biomarkører, som er utledet fra baseline-målinger med POROUS R3C ultralydapparatet, vil bli vurdert, og utvalgte fysiske biomarkører vil bli integrert i en modell, noe som resulterer i en sammensatt POROUS-score, for prediksjon av bruddrisiko. I del 1 skal modellen utvikles ved bruk av data om utbredte brudd, mens i del 2 skal modellen utvikles ved bruk av data om hendende brudd. De resulterende POROUS-skårene er derfor forskjellige i del 1 og del 2. I del 1 kalles det POROUS-score(Forrige), mens det i del 2 kalles POROUS-score. I tillegg vil antropometriske data (alder, kjønn og BMI) bli evaluert og valgt for å legge til prediktiv styrke til prediksjonsmodellen.

Del 1:

Utbredte frakturer vil bli registrert, og alle relevante variabler, inkludert ultralydparameterverdier og antropometrisk informasjon, vil bli brukt til å utføre partiell minste kvadraters - diskriminantanalyse (PLS-DA) etterfulgt av subwindow-permutasjonsanalyse ved bruk av en Monte-Carlo-tilnærming. Kun variabler som har statistisk signifikant diskriminerende kraft vil bli brukt i neste trinn, hvor en ny brudddiskrimineringsmodell skal lages ved bruk av PLS-DA-analyse. Deretter vil ytelsen til modellen bli undersøkt ved hjelp av mottakeroperasjonsegenskaper (ROC) analyse. Mer presist vil det bli utført logistisk diskriminantanalyse. Area under the curve (AUC)-verdier og deres konfidensintervaller vil bli beregnet fra ROC-kurver for hver modell. Intern validering av modellen vil bli utført ved bruk av kryssvalidering etterfulgt av bootstrap-analyse. Oddsforhold vil bli bestemt for både den endelige sammensatte POROUS-Score(Prev) (generert fra den internt validerte modellen) og DXA T-Score. Standardiserte oddsratioer (sOR) vil bli beregnet, dvs. foldøkningen av den relative bruddrisikoen per standardavviksreduksjon av den respektive poengsummen. Den diskriminerende evnen til POROUS-modellen for utbredte frakturer demonstreres hvis den nedre grensen for 90 % konfidensintervall for den korrigerte sOR er høyere enn 1.

Del 2:

Hendelige frakturer vil bli registrert, og alle relevante variabler, inkludert ultralydparameterverdier og antropometrisk informasjon, vil bli brukt til å utføre PLSDA etterfulgt av sub-window permutation analyse ved bruk av en Monte-Carlo tilnærming. Kun variabler som har statistisk signifikant prediktiv kraft vil bli brukt i neste trinn, hvor en multivariat Cox-proporsjonal Hazard-modell vil bli utført for å beregne hazard ratio (HR). Deretter vil modellens ytelse undersøkes ved hjelp av ROC-analyse. Intern validering av modellen vil gjøres ved å kjøre kryssvalidering etterfulgt av Bootstrap-analyse. Den standardiserte relative risikoen (sRR) vil bli beregnet, dvs. foldøkningen av den relative bruddrisikoen per standardavviksreduksjon av den respektive skåren. sRR vil bli bestemt for både den endelige sammensatte POROUS-score (generert fra den internt validerte modellen) og DXA T-score. Den prediktive evnen til POROUS-modellen for hendende frakturer demonstreres hvis den nedre grensen for 90 % konfidensintervallet til den korrigerte sRR er høyere enn 1.

Kliniske prosedyrer:

Følgende kliniske prosedyrer utføres under undersøkelsen:

Screening

• Informert samtykke
• Inkluderings-/eksklusjonskriterier
• Beregning av individuell risiko for hofte- og vertebrale frakturer i henhold til modifisert versjon av DVO risikoberegningsskjemaet (unntatt DXA-basert BMD-måling og T-score)
• Registrering i tilsvarende alder-kjønn-risikogruppe.

Baseline (besøk 2, 0-14 dager etter screening)

• Skanning med den POROUS R3C ultralydenheten ved den sentrale anteromediale tibiaregionen
• Skanning med DXA (aBMD av lumbalcolumna og proksimale femur).
• Frakturanamnese, inkludert DXA-basert VFA. Alternativt kan VFA erstattes av projeksjonsradiografi dersom VFA ikke er tilgjengelig.
• Vurdering av kliniske risikoindikatorer (i henhold til DVO-retningslinjen)
• Vurdering av samtidig medisinering (initiering av anti-osteoporotiske medisiner samt orale glukokortikoider, protonpumpehemmere, aromatasehemmere, hormonablasjonsbehandling/antiandrogener hos menn).
• Registrering av uønskede hendelser.

Oppfølgingsperiode Midlertidige besøk (telefonundersøkelse) - Besøk 3-7 ved måned 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 dager

• Vurdering av hendelsesbrudd (skal valideres ved å be om medisinske dokumenter - røntgenbilder, legens funn)
• Samtidig medikamentvurdering
• Registrering av uønskede hendelser

Tidlig avslutning (ET) besøk/telefonundersøkelse Deltakere som trekker seg tidlig (dvs. før de gjennomgår EoS-besøket) vil bli tilbudt et klinisk besøk på ET, inkludert

• VFA (eller projeksjonsradiografi av ryggraden, henholdsvis hvis VFA ikke er tilgjengelig)
• Anamnese av hendelsesbrudd siden siste besøk/telefonundersøkelse
• Samtidig medikamentvurdering (se ovenfor)
• Registrering av uønskede hendelser. (Alternativt kan besøket gjennomføres som en telefonundersøkelse dersom tidsavstanden siden siste DXA/VFA er < 6 måneder eller deltakeren ikke er tilgjengelig for et klinisk besøk).

EoS-besøk - Besøk 8 kl. måned 36 ± 14 dager

• Skanning med den POROUS R3C ultralydenheten ved den sentrale anteromediale tibiaregionen
• Skanning med DXA (aBMD av lumbalcolumna og proksimale femur).
• Vurdering av hendelsesbrudd inkludert VFA (eller projeksjonsradiografi av ryggraden)
• Revurdering av risikofaktorer/indikatorer for brudd i henhold til DVO-retningslinjen og nyberegning av risiko for hofte- og vertebrale frakturer
• Samtidig medikamentvurdering
• Registrering av uønskede hendelser.

Undergruppeanalyse:

Generelle undergrupper for analyser er definert basert på alder, kjønn og risiko (for hofte- og vertebrale frakturer). Stratifiseringsgrupper er presentert i tabellen "Antall deltakere som skal inkluderes i undersøkelsen" inkludert ovenfor. I tillegg gjøres det undergruppeanalyser for å overvåke behandlingseffekter, som beskrevet i det utforskende endepunktet i del 2.